Исследование механизма действия тетраалкиаммониевого производного 6-метилурацила в синапсах дыхательной и локомоторных мышц крысы

• Автор: Петров, Константин Александрович
• Шифр специальности: 03.00.13, 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 117 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ IО

1.1. Функциональная организация нервномышечного синапса

1.1.1. Пресинаптические структуры и секреция ацетилхолина

1.1.2. Постсинаптические структуры и действие ацетилхолина

1.1.3. Синаптическая щель и завершение действия ацетилхолина

1.1.3.1. Ацетилхолинэстераза в области синаптического контакта

1.1.3.2. Особенности функционирования нервномышечных синапсов при недостатке активности ацетилхолинэстеразы

1.2. Общая характеристика и классификации ингибиторов холинэстераз

1.3. Фармакологическая безопасность или широта эффективного действия ингибиторов холинэстераз
1.4. Новый класс ингибиторов холинэстераз тетраалкиламмониевые производные 6метилурацила и аллоксазина
1.4.1. Эффекты тетраалкиламмониевых производных
6метилурацила i vi
1.4.2. Эффекты тетраалкилам мониевых производных
6метилурацила i viv
1.5. Неоднородность свойств различных типов двигательных единиц
1.6. Ацетилхолинэстераза в быстрых и медленных мышцах
Г лава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Влияние соединения 7 на амплитудновременные
параметры МПКП
3.2. Влияние соединения 7 на амплитудновременные параметры МТКП
3.3. Исследование механизма холиноблокирующего действия
соединения
3.4. Влияние фосфорорганического ингибитора АХЭ армина на амплитудновременные параметры МТКП
3.5. Влияние соединения 7 на амплитудновременные параметры МТКП пластинки в т. ркгепсш при избирательном ингибировании бутирилхолинэстеразы
3.6. Влияние соединения 4 7 на амплитуду и постоянную времени спада МТКП на фоне предварительной обработки прозерином
3.7. Влияние соединения 7 на интенсивность спонтанной и вызванной секреции ацетилхолина из двигательных нервных окончаний
3.8. Влияние соединения 4 7 на амплитуду потенциалов концевой пластинки в условиях высокочастотной стимуляции нерва
3.9. Влияние прозерина на амплитуду потенциалов концевой пластинки в условиях высокочастотной стимуляции нерва
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЛИТЕРАТУРА


Необходимо выяснить связан ли отказ от выполнения функциональной нагрузки без угнетения дыхания, в присутствии соединения 7 с его способностью в различной степени ингибировать АХЭ в синапсах локомоторных мышц и диафрагме основной мышце, обеспечивающей дыхание у млекопитающих, либо с другими, несвязанными с ингибированием АХЭ, эффектами соединений данного класса. Поскольку в настоящее время неизвестны ингибиторы АХЭ, обладающие специфичностью по отношению к синапсам мышц разного функциональною профиля, то представители ряда тетраалкиламмониевых производных 6метилурацила могут служить основой для синтеза новых, более безопасных ингибиторов АХЭ. и медленной т. На основании анализа амплитудновременных характеристик спонтанных постсинаптичсских ответов исследовать влияние разных концентраций соединения 7 на состояние функциональной синаптической АХЭ в синапсах локомоторных и дыхательной мышц. Выявить наличие и исследовать механизм, несвязанного с ингибированием АХЭ, холииоблокирующего действия соединения 7 в синапсах мышц разного функционального профиля. Сопоставить эффекты соединения 7 и известных ингибиторов АХЭ других классов армина и прозерина в синапсах мышц разного функционального профиля. Изучить роль бутирилхолинэстеразы в развитии эффектов соединения 7 в синапсах дыхательной и локомоторных мышц. Изучить влияние соединения 7 на интенсивность спонтанной секреции квантов ацетилхолина в синапсах мышц разного функционального профиля. Гетраалкиламмониевос производное 6метилурацила 3бис5диэтилонитробензиламмониопентил6метилурацилдибромид соединение 7 является специфическим необратимым ингибитором функциональной синаптической ацетилхолинэстеразы АХЭ в нервномышечных соединениях теплокровных. Особенности влияния соединения 7 на синаптическую передачу в функционально различных локомоторных и дыхательных мышцах обусловлены значительно более низкой в 0 раз эффективностью препарата по отношению к АХЭ синапсов дыхательной мышцы. Научная новизна. Впервые выполнено исследование влияния нового ингибитора АХЭ из класса тетраалкиламмониевых производных 6метилурацила соединение 7 на проведение возбуждения в синапсах локомоторных и дыхательных мышц. Установлено, что синапсы локомоторных мышц имеют более высокую чувствительность к ингибированию АХЭ соединением 7 но сравнению с дыхательной мышцей. Эти различия не проявляются при действии классических ингибиторов АХЭ, относящихся к фосфороргаиическим армина и карбаматным нрозерина. Выявленные различия могут обусловливать 0кратное превышение летальной дозы препарата, вызывающей блокирование дыхательной мускулатуры, над эффективной дозой, приводящей к параличу мышц конечностей в условиях функциональной нагрузки i viv. Научнопрактическая ценность. Основное значение результатов проведенного исследования состоит в выявлении механизмов действия на процесс синаптической передачи представителя нового класса ингибиторов АХЭ тетраалкиламмониевого производного 6метилурацила, которое в экспериментах i viv проявляет разную способность оказывать миорелаксантное действие на работу дыхательной и локомоторной мускулатуры. Апробация работы. Основные результаты работы доложены на II Съезде токсикологов России Москва, , Международной конференции Рецепция и внутриклеточная сигнализация Пущино, , XIX Всероссийском съезде физиологического общества им. И.П. Павлова Екатеринбург, , III съезде биофизиков России Воронеж, , Всероссийской конференции Нейрогуморальные механизмы регуляции сердца, КГПУ Казань, , IX Всероссийской школе молодых ученых Актуальные проблемы нейробиологии Казань, , I Съезде физиологов СНГ Сочи, , межлабораториом семинаре Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова г. С.Петербург г. XIII Международного совещания и VI школы по эволюционной физиологии января г. КазНЦ РАН . Публикации. По теме диссертации опубликовано работ. Структура и объем диссертации. Диссертация объемом 6 страниц состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, списка цитируемой литературы и сокращений. Список цитируемой литературы включает 4 наименований, из них отечественных и 3 иностранных авторов. Диссертация содержит рисунка и 2 таблицы.