Биологическая активность и механизм действия метаболитов витамина D и их синтетических аналогов

• Автор: Алексеева, Ирина Александровна
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1984
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 175 c. : ил

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ .

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. ОВИН И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ВИТАМИНА

1.1. Физиологические функции витамина

1.2. Обмен витамина в и его основные метаболиты

1.3. Регуляция образования 1,диоксивитамина

и его роль в поддержании гомеостаза кальция

1.4. Механизм действия 1,диоксивитамина

1.5. Активность и физиологическая роль

,диоксивитамина .

1.6. Синтетические аналоги активных метаболитов витамина
Глава 2. НАРУШЕНИЕ ГОМЕОСТАЗА КАЛЬЦИЯ И ОСТЕОГЕНЕЗА
ПШ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Глава 3. ПРИМЕНЕНИЕ АКТИВНЫХ МЕТАБОЛИТОВ ВИТАМИНА И ИХ СИНТЕТИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ОШЕНА КАЛЬЦИЯ И ОСТЕОГЕНЕЗА ПРИ
ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.
Глава 4. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
4.1. Создание экспериментальной недостаточности витамина в
4.2. Оценка обеспеченности животных витамином
4.3. Определение концентрации кальция в сыворотке крови .
4.4. Определение концентрации фосфора в сыворотке крови .
4.5. Определение активности щелочной фосфатазы в
Стр.
сыворотке крови .
4.6. Определение концентрации оксивитамина
в сыворотке крови
4.7. Изучение активного транспорта кальция вывернутым отрезком тонкого кишечника крысы i vi .
4.8. Определение содержания кальция и фосфора в казеине и рационе
4.9. Изучение состава костной ткани .
4 Изучение биологической активности холекальциферола, 1,диоксихолекальциферола и ,диоксихолекальциферола .
4 Изучение влияния холекальциферола, 1,диоксихолекальциферола и ,диоксихолекальциферола на концентрацию кальция, фосфора и состав бедренной кости крыс, лишенных витамина .
4 Изучение биологической активности 5,6транс
1.диоксихолекальциферола, дегидро1,диоксихолекальциферола и дегидро5,6транс
1.диоксихолекальциферола
4 Воспроизведение у крыс хронической почечной недостаточности
4 Определение остаточного азота в сыворотке
4 Определение содержания кальция в аорте и
4 Изучение влияния 1,диоксихолекальциферола и
.диоксихолекальциферола на фосфорнокальциевый обмен у крыс с хронической почечной недостаточностью .
Стр.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Глава 5. Сравнительное изучение биологической активности витамина Бд, 1,диоксивитамина Бд и
,диоксивитамина б3
Глава 6. Сравнительное изучение биологической активности 5,6транс и дегидроаналогов 1,диоксивитамина Б3
Глава 7. Сравнительное изучение влияния 1,диоксивитамина Б3 и ,диоксивитамина Б3 на фосфорнокальциевый обмен и костную ткань при экспериментальной почечной недостаточности у крыс
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ВЫВОда
НАУЧНОПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
ЛИТЕРАТУРА


Превращение ОН в , 3 катализирует гидроксилазаоксихолекальциферола, локализованная в митохондриальной фракции коркового вещества почек ,9. Активность почечных гидроксилаз 0Н 3 зависит от обеспеченности организма кальцием и витамином . При недостаточности этого витами
на и гипокальциеши синтезируется в основном 1,Ш2 в 3. Н2 В 3 ,,1,0. Биологическая активность ,0Н2 в 3, оцениваемая по усилению всасывания кальция в кишечнике крыс, лишенных витамина в , близка активности 1,0Н2 в ,2I9, в то же время, в отличие от 1,0Н2 в 3, ,0Н2 в почти лишен Самобилизующего действия на кость или это действие выражено у него значительно слабее ,,4,9. Концентрация этого метаболита в крови при нормальной обеспеченности организма витамином в и кальцием в 0 раз превышает концентрацию I, в и лишь в раз уступает таковой основного циркулирующего в крови метаболита витамина в 0II в 3 ,3. По данным концентрация ,Ш2 в крови у человека составляет 0,0,2ЮГЛ 1,0П2 в 3 0,0, , а 0Н В 3 0,,5 . Период полужизни ,0Н2 в превышает таковой 1,0Н2 3 в раз, тогда как суточная продукция этих метаболитов в почках в норме приблизительно одинакова 3,1. Функции ,0Н2 в долгое время оставались неясными. Вопрос о его конкретной роли в механизме действия витамина в до настоящего времени вызывает много споров. За последние годы получены многочисленные данные, свидетельствующие о важной роли ,0Н2 3 в процессах остеогенеза 3,0,4,4. При введении крысам меченого ,,0Н2 в Зв сыворотке крови, слизистой кишечника и костной ткани обнаруживается образующийся из него более полярный метаболит, являющийся
триоксипроизводвдм витамина 3 1,,триоксихолекальциферол . Удаление почек предотвращает действие , 3 на всасывание ионов кальция в кишечнике крыс и нарушает его превращение в более полярный метаболит. В то же время введение нефрэктомированным крысам, лишенным витамина , I, , Шд стимулирует всасывание кальция и фосфата в кишечнике , 9. Это свидетельствует в пользу предположения о том, что необходимым условием стимулирующего действия ,ОН2 3 на абсорбцию кальция и фосфора является его гидроксилирование в почках с образованием I,,3 ,9. Исходя из этого 1,,0Нз 3 рассматривают как активную форму ,2 3, ответственную за транспорт ионов кальция и фосфата в кишечнике ,1. Синтез 1,,0Нз 3 в почках может идти двумя путями из I, з с участием фермента гидроксилазы и путем ферментативного превращения ,0Н2 3, катализируемого i гидроксилазой ,. Антирахитичная активность 1,,ОН3 3 составляет активности витамина . По данным е. ОН2 3. Самобилизующему действию на костную ткань . Таким образом, 1,,СНз 3 более эффективен в отношении стимуляции всасывания кальция в кишечнике, чем в отношении резорбирующего действия на кость. С другой стороны дозы, в которых I,, 3 обнаруживает свою биологическую активность, во много раз превосходят количества, в которых он образуется в организме, в связи с чем физиологическая роль этого метаболита представляется этим авторам сомнительной 2. Наряду с указанными выше метаболитами в почках из 0Н образуется ,0 , который может далее гидроксилироваться по положению С1. Н также превращается в ,лактон0Н , который в значительных количествах обнаруживается в крови животных, получавших повышенные дозы витамина 5, 9. Н2 быстро метаболизируется до ,,,тетранорЖ карбоксиловой, или кальцитроевой кислоты. Это превращение осуществляется в печени, а также, возможно, в слизистой тонкого кишечника, где метаболит быстро накапливается ,. Продуктом окисления 1,Ж2 является также i. Дальнейшая метаболическая судьба ,Ш2 также связана с изменениями боковой цепи этого метаболита. Полагают, что продуктом инактивации ,0Н2 является оксиоксовитамин 2. Образование диоксиметаболитов витамина в организме строго регулируется. Установлено, что I, сам может ингибировать активность iгидроксилазыоксихолекальциферола, оказывая тормозящее действие на транскрипцию кодирующего ее гена ,2. Существенная роль в регуляции активности I 4гидроксилазы может принадлежать внутриклеточной и внутримитохондриальном концентрации кальция и фосфата в эпителиальных клетках почечных канальцев, где происходит синтез 1,Ж2 3 ,.