Исследование механизмов аккумуляции и выведения перфторорганических соединений в организме животных

• Автор: Склифас, Алла Николаевна
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Пущино
• Количество страниц: 118 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ

I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Физикохимические свойства перфторорганических соединений

1.2. Приготовление мелкодисперсных эмульсий для внутривенных введений.

1.3.Создание препаратов для внутривенного введения на основе эмульсий перфторорганических соединений.

1.4.Биологмчсская активность ПФОС и эмульсий ПФОС.

1.5. Динамика распределения ПФОС в организме после внутривенных введений.

1.6. Выведение эмульсин ПФОС из кровотока.

1.7.Дннамика накопления и выведении ПФОС из органов.

1.8 Выведение ПФОС с выдыхаемым воздухом.

II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1.Перфторорганическис соединения и поверхностноактивные вещества, используемые в экспернметах.
2.2.риготовленис эмульсий ПФОС.
2.3.Методы работы с животными.
2.4. Газохроматографический метод определения количества ПФОС
в тканях органов животных.
2.5.Рснгсно1 рафии паренхиматозных органон
животных в разные сроки после введения эмульсий ПФОС.
2.6.Метод определения ПФОС в выдыхаемом воздухе
животных после введения эмульсий ПФОС.
2.7.Мегод электронной микроскопии.
2.8.0пределение ПФОС в тканях органов и крови после внутривенного введения эмульсий методом 1 ЕЯМРспектросконии. Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1 Выведение эмульсий ПФОС из кровотока.
3.2.Изменсннс дисперсности фторуглеродных эмульсий, циркулирующих в кровеносном русле.
3.3.Выведение различных ПФОС из организма животных.
3.4. Исследование деградации ПФОС в организме.
3.5. Особенности выведения эмульсий быстровыводящихся ПФОС
из организма животных на примере эмульсии ПФД.
3.6.Выведение эмульсий ПФОС при многократном введении.
3.7. Изменение скорости выведения ПФОС из организма на фоне введения в кровоток жировых эмульсий.
IV ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
4.1. Механизмы выведения ПФОС из кровотока.
4.2 Выведение ПФОС различной физикохимической природы из организма.
4.3.Биофизические механизмы токсичности фторуглеродных эмульсий быстровыводящихся ПФОС.
4.4.Механнзмы выведения ПФОС при многократном введении. 4.5 Механизмы выведения ПФОС из организма.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Исследование механизмов аккумуляции, распределения и выведения из организма эмульсий различных перфторуглеродов с учетом их физикохимических свойств и многократности введения. Задачи исследования. Изучить связь между скоростью выведения перфторуглеродных эмульсий из организма и их физикохимическими свойствами. Изучить физическое состояние частиц эмульсий ПФОС при циркуляции в кровеносном русле. Исследовать влияния липидных компонентов крови и жировых эмульсий на скорость выведения ПФОС из организма. Исследовать токсический эффект перфторуглеродных эмульсий быстровыводящихся ПФОС. Исследовать влияние предварительно введенных и аккумулированных в органах ПФОС на фармакокинетику и фармакодинамику повторно введенных эмульсий ПФОС. Научная новизна. Впервые исследована фармакодинамика нового перфторуглеродного соединения перфторциклогексилпиперидина ПФМЦП, входящего в состав отечественного плазмозаменителя на основе ПФОС Перфторана. Исследованы биофизические механизмы токсичности некоторых быстровыводящихся ПФОС. Исследовано состояние эмульсии перфторуглеродов при длительной циркуляции в кровеносном русле животных. Предложена гипотеза, согласно которой лимитирующей стадией процесса выведения ПФОС из организма является их транспорт из органов накопления в легкие липидными переносчиками, растворяющими фторуглероды. Для увеличения скорости выведения ПФОС из организма животных предложено введение различных жировых эмульсий в кровоток. Впервые показано влияние предварительно аккумулированных в органах перфторорганичеекми соединений на кинетику повторно введенных эмульсий и их перераспределение в органах и кровотоке. Практическая значимость работы. Полученные данные представляют экспериментальные исследования механизмов аккумуляции и выведения ПФОС, введенных в организм в виде эмульсий, и носит как теоретический, так и практический характер. ПФОС из организма является величина давления насыщенных паров и степень растворимости в липидах и воде. Лимитирующей стадией выведения ПФОС из организма с выдыхаемым воздухом является скорость доставки их из органов накопления к легким, которая четко коррелирует с величиной растворимости ПФОС в липидных компонентах клеточных мембран и липидах крови. ПФОС, аккумулированных в органах. Данные по перераспределению ПФОС между органами накопления и кровотоком при многократных введениях дают возможность учитывать особенности циркуляции и скорости выведения повторно введенных эмульсий. Внедрение в практику. Полученные результаты использовались при разработке отечественного плазм замените ля на основе фторуглеродов Перфторана и легли в основу патента 3 от . Способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей. Материалы проведенного исследования включены в отчет по доклиническому изучению эмульсий ПФОС, представленный в Фармакологический комитет для получения разрешения на клинические испытания препарата Перфторан. Основные положения, выносимые на защиту. При выведении эмульсий ПФОС из кровотока при массивном кровезамешении существенную роль играет физиологическое состояние организма, обусловленное большими кровопотерями, при плеторическом введении эмульсий ПФОС скорость выведения связана с физикохимическими свойстваси ПФОС. Основной путь выведения ПФОС из организма осуществляется через легкие с выдыхаемым воздухом. Этот процесс имеет четко выраженный двухстадийный характер. Стадия быстрого выведения ПФОС из организма сравнительно короткая по времени, сменяется медленной стадией, которая длиться для разных ПФОС от нескольких месяцев до нескольких лег. В основе этих процессов лежат физикохимические свойства ПФОС. Лимитирующей сталией процесса выведения ПФОС из организма является их транспорт из органов накопления в легкие липидными переносчиками липопротеидами, хиломикронами. Аккумулированные в органах при предварительных введениях ПФОС оказывают существенное влияние на длительность циркуляции в кровотоке и скорость выведения с выдыхаемым воздухом повторно введенных эмульсин ПФОС. Перераспределения ПФОС между кровью и органами при повторных введениях происходит по механизму молекулярной диффузии и зависит от физикохимических свойств ПФОС.