Исследование механизмов блокирования натриевых каналов мембраны нервного волокна биологически активными веществами

• Автор: Болотина, Виктория Марковна
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1984
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 222 c. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

Обозначения.

Глава I. БИОФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ И МЕХАНИЗМЫ

ИХ БЛОКИРОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМИ ВЕЩЕСТВА . . II

I. Краткие сведения о структуре и функционировании потен

. циалзависимых натриевых каналов II

2. Современные представления о механизмах блокирования натриевых каналов биологически активными веществами .

3. Невыясненные и спорные вопросы о механизмах блокирования натриевых каналов . .

ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ.

Глава 2. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЙ.

I. Препаровка и укладка одиночного нервного волокна .
2. Принцип работы схемы для фиксации потенциала ка мембране.
3. Регистрация сигналов. .
4. Ошибки метода.
5. Стандартные экспериментальные приемы
6. Растворы.
7. Характеристика изучаемых веществ
Глава 3. МЕХАНИЗМЫ ШОКИРОВАНИЯ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ ЭТМИН0М .
I. Действие этмозина на покоющуюся мембрану. Начальный
. тонический блок.
2. Влияние стимуляции мембраны на развитие блока. Вторичный тонический блок.
3. Обратимый стимулоиндуцированный блок.
4. Отсутствие медленной инактивации натриевых каналов . .
5. Анализ механизмов взаимодействия этмозина с натриевыми
каналами
Глава 4. МЕХАНИЗМЫ ШОКИРОВАНИЯ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ ЭТАЦИЗИНЛ .
I. Действие этацизина на покоящуюся мембрану
2. Влияние стимуляции мембраны на развитие блока. Вторичный тонический блок
3. Обратимый стимулоиндуцированный блок. Эффект гиперполяризующих препульсов.
4. Отсутствие медленной инактивации натриевых каналов . .
5. Анализ механизмов взаимодействия этацизина с натриевыми каналами .
Глава 5. СТИОТОИНДУЩРОВАННЫЙ ШОК НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ АМИНАЗИНОМ И ХЛОРАЦИЗИНОМ.
I. Блокирование натриевых каналов аминазином .
2. Взаимодействие хлорацизина с инактивированными натриевыми каналами.
Глава 6. ОСОБЕННОСТИ ШОКИРОВАНИЯ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ
ФЕНОБАРБИТАЛОМ
I. Действие фенобарбитала на покоющуюся мембрану. Начальный тонический блок
2. Обратимый стимулоиндуцированный блок
3. Медленная инактивация натриевых каналов в присутствии
фенобарбитала .
4. Вольтамперная характеристика мембраны и кривая ста
ционарной натриевой проводимости в присутствии фенобарбитала
5. Действие фенобарбитала на модифицированные батрахо
токсином натриевые каналы.
6. Анализ механизмов взаимодействия фенобарбитала с натриевыми каналами
Глава 7. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЭТМОЗИНА, ЭТАЦИЗИНА, АМИНАЗИНА И ФЕНОБАРБИТАЛА С ЕЕНЗОКАИНОМ ПРИ БЛОКИРОВАНИИ НАТРИЕВЫХ
КАНАЛОВ. .
I. Эффекты бензокаина.
2. Тонический блок натриевых каналов.
3. Стационарная натриевая инактивация .
4. Обратимый стимулоиндуцированный блок натриевых каналов
5. Медленная инактивация натриевых каналов.
6. Анализ характера взаимодействия веществ при блокировании натриевых каналов.
Глава 8. ЗАКЛШЕНИЕ.
I. Модель взаимодействия блокаторов с натриевым каналом . 9 2. Обратимый стимулоиндуцированный блок натриевых
каналов
3. Вторичный тонический блок натриевых каналов .
4. Начальный тонический блок натриевых каналов .
5. Блокирование натриевых каналов и фармакологические
эффекты препаратов.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


СяЬяРаи, Атегс, , 6 и миелинизированном нервном волокне
Шишкова, КЫоки еоР, М , а карго , еиагг , оде6 , 2е Меегеа, Заборовская, было показано, что лидокаин, тримекаин, тетракаин, новокаин, этидокаин, стрихнин, дифенилгидаытоин вызывают тонический блок. В перехвате Ранвье он начинал развиваться через мс после приложения вещества к внешней стороне покоющейся мембраны. Ста, ционарный уровень блока устанавливался через млн и зависел от концентрации вещества во внешнем растворе чем больше концентрация, тем сильнее блок. Реакция взаимодействия блокаторов с каналами имела мономолекулярний характер Шишкова, КЬоеоюV гЬ а , , Iдев , . Тонический блок при действии третичных аминов по своим проявлениям напоминал блокаду натриевых каналов ТТХ и 5ТХ. Однако, в отличие от ТТХ и БТХ, которые эффективны только с наружной стороны мембраны, третичные амины по данным Нарахаши и др. НагаяЬ е ав , , а,б, более эффективны при внутриаксональном введении. Более того, было показано Ы , Ргйге , , что внешняя подача новокаина I мМ в условиях внутренней перфузии гигантского аксона кальмара не оказывала никакого действия на 1ца. Прекращение перфузии приводило к развитию сильного блока . Удаление новокаина из внешнего раствора не снимало этого блока. Только удаление его из внутриперфузируемого раствора приводило к восстановлению 1м . По существующим представлениям ЗЬсаг , Ше, , хорошо растворимые в липидах третичные амины очень быстро по оценкам Хилле НЕРе , а за мс проходят через мембрану и могут связываться с рецептором в канале или с внутренней стороны мембраны, или из липидной фазы. О том, что третичные местные анестетики и ТТХ IX имеют разные рецепторы в натриевом канале,говорят также данные по совместному действию новокаина лидокаина и 5 IX ТТХ на мембрану Уодпег , А. СаЬаРаю , . МЫХ соещненийд. В опытах на перфузируемом изнутри гигантском аксоне кальмара Ргагкг еЫ, , ЛагассюэЫ еЬ, , СаЬааи, 5ЬсГо , СаЬаЕйп , СаЫм , АЫеп , а, б и на миелинизированном нервном волокне Змскяг. Нге , а,б 5Ьаро , Заборовская, было показано, что четвертичные производные лидокаина ОХ2, ОХ4, тримекаина ОТ, стрихнина метилтстрихнин блокируют натриевые каналы только при внутриаксональном введении. Тонический блок развивался медленно глин и был выражен достаточно слабо в покоющейся мембране. ОТ ЙМсЬсцг , Заборовская, . Тоническийблок при еиствшчтвертичных лшщцорас тв оришхссоединений. В отличие от ОХ2,и ОХ4 другое четвертичное производное лидокаина ОХ2 блокировало ГдЙ при действии на мембрану как с внутренней, так и с внешней стороны Шг , 6 СаЬаЕап , Заборовская, . При приложении к внешней стороне мембраны ОХ2 вызывал тонический блок натриевых каналов, но развивался он гораздо медленнее, чем при действии третичных аминов. Для установления стационарного уровня требовалось 5
мин Заборовская, . Аналогичное ОХ2 действие на покоящуюся мембрану оказывало и другое перманентнозаряженное липидорастворимое соединение И пропилаймалин Заборовская, Ходоров, КЫогоу , аол , . Эффективность этих веществ с внешней стороны мембраны объясняется в настоящее время тем, что благодаря своей липидорастворимости они, подобно третичным аминам, только гораздо медленнее, проходят через мембрану и взаимодействуют с тем же рецептором, расположенным на внутренней стороне мембраны, что и ОХ2, 0ХЗ4, ОТ, метилстрихнин. На фоне стойкого снижения 1й в результате развития тонического блока целый ряд веществ вызывал обратимый стимулоиндуцированный блок натриевых каналов. При исследовании этого типа блокирования впервые было показано, что блокатор различает открытое и инактивированное состояние канала. Почти одновременно Ходоров с соавторами Ходоров и др. Штрихартц бМсЬог , показал, что четвертичные производные лидокаина ОХ2 и ОХ4 блокируют только открытые каналы. Взаимодействие блокатотюв с инактивированными каналами. При исследовании механизма действия третичных местных анестетиков новокаина и тримекаина на мембрану перехвата Ранвье миелинизированного нервного волокна Ходоров, Заборовская, Шишкова, Пеганов и Ревенко Додоров и др.