Исследование внеэкспериментальных подходов к оптимизации химических структур для создания новых лекарственных средств

• Автор: Кабанкин, Анатолий Сергеевич
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 267 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. АНАЛИЗ СВЯЗИ СТРУКТУРАБИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ОПТИМИЗАЦИИ БАЗОВЫХ ХИМИЧЕСКИХ СТРУКТУР ДЛЯ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.Литературный обзор.

1.1. Общая схема создания лекарственных средств.

1.2. Развитие исследований связи структурабиологическая активность

в историческом аспекте. Используемые модели.

1.3. Молекулярные дескрипторы и математические методы, применяемые для нахождения и анализа связи структурабиологическая активность

1.3.1. Константы заместителей.

1.3.2. Линейные номенклатуры

1.3.3. Структурные фрагменты

1.3.4. Топологические дескрипторы.

1.3.5. Квантовохимические дескрипторы.
1.3.6. Пространственные дескрипторы и молекулярное моделирование. Концепция фармакофора.
1.3.7. Дескрипторы межмолекулярных взаимодействий.
1.3.8. Математические методы анализа связи структурабиологическая активность
1.4. Современные подходы к поиску новых базовых структур и созданию новых лекарственных средств.
1.4.1. Введение.
1.4.2. Высокопроизводительный скрининг и комбинаторная химия
1.4.3. Виртуальный скрининг.
1.4.4. Оценка биодоступности и концепция сходство с лекарством
1.5. Сопоставление разнообразных молекулярных дескрипторов и математических моделей по их эффективности в различных приложе
ниях Глава 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .
2.1. Множественный линейный регрессионный анализ МЛРА
2.2. Линейный дискриминантный анализ ЛДА,
2.3. Метод главных компонент МГК7
2.4. Факторный анализ ФА
2.5. Метод экстремальной группировки параметров
2.6 Классификация по К ближайшим соседям
2.7. Молекулярные дескрипторы
Глава 3. ПОСТРОЕНИЕ ЗАВИСИМОСТЕЙ СТРУКТУРА
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НА ОСНОВЕ КЛАССИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ХЭНЧА.
3.1. Противоопухолевая активность и токсичность
3.1.1. Производные пиримидина
3.1.2. Бензоилдиэтилентриамиды фосфорной кислоты
3.1.3. Дифениловые эфиры ди2хлорэтиламидофосфорной кислоты
3.2. Антибактериальное действие и пенициллиназоустойчивость фурилпенициллинов.
3.3. Метод классификации заместителей в ароматическом кольце для рационального составления первичной выборки соединений при поиске КССА
3.4. Изучение связи между структурой и биологической активностью соединений при дискретном выражении биологического действия с учетом характера ошибок классификации.
Глава 4. КВАНТОВОХИМИЧЕСКИЕ РАСЧЕТЫ ЭЛЕКТРОННОЙ СТРУКТУРЫ, ФИЗИКОХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ МОДЕЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ.
4.1. Галогенэтилены
4.2. Фосфорорганические соединения.
4.3. Формилпирролы.
Глава 5. АНАЛИЗ ЗАВИСИМОСТИ МЕЖДУ РЕЗУЛЬТАТАМИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ТЕСТИРОВАНИЯ, МОЛЕКУЛЯРНЫМИ ДЕСКРИПТОРАМИ И ВИДОМ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.
5.1. Введение в классификацию психотропных соединений
5.2. Дифференциация 5 видов психотропной активности по результатам тестирования на экспериментальных животных
5.3. Взаимосвязь результатов тестирования на экспериментальных животных и модельных ферментных системах.
5.4. Дифференциация отдельных групп психо и нейротропных веществ.
5.5. Классификация психотропных соединений по спектру действия
5.6. Компьютерное распознавание вида психотропной активности соединений на основании физикохимических, подструктурных, топологических и информационноструктурных характеристик молекул.
Глава 6. АНАЛИЗ СВЯЗИ СТРУКТУРААКТИВНОСТЬ ДЛЯ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ цАМФ.
Глава 7. ЗАВИСИМОСТЬ КАНЦЕРОГЕННОСТИ АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ ОТ МОЛЕКУЛЯРНОЙ СТРУКТУРЫ
7.1. Классификация канцерогенов
7.2. Внеэкспериментальные подходы к оценке канцерогенности.
7.3. Ароматические амины. Метаболизм и зависимость канцерогенности от структуры литературные данные
7.4. Дискриминантный анализ связи между молекулярной структурой и
канцерогенностью ароматических аминов.
Глава 8. ИССЛЕДОВАНИЕ СВЯЗИ МЕЖДУ ЭМБРИОТОКСИЧНОСТЬЮ И СТРУКТУРОЙ СИНТЕТИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ БИОГЕННЫХ АМИНОВ.
Глава 9. ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОГО ДЕТОКСИЦИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
АДАМАНТАНА ОТ МОЛЕКУЛЯРНОЙ СТРУКТУРЫ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Для объяснения нелинейного характера зависимости структурабиологическая активность был предложен ряд гипотез и сформулированы соответствующие математические выражения. Начальный рост биологической активности лекарственных соединений с увеличением их липофильности объясняется повышением способности проникать через липидные мембраны. Однако молекулы с высокими значениями связываются липидными мембранами и не доходят до рецептора. Это означает, что существует некоторое оптимальное значение липофильности Р0у при котором лекарственная молекула преодолевает все барьеры и достигает рецептора в достаточной концентрации. С а1оР Ь 1о. Р с 1. Введенная вначале на чисто интуитивной основе параболическая модель была подтверждена кинетическим анализом гипотетической биологической системы, состоящей из чередующихся водных и липидных фаз 9. Уравнения 1. Р Ро или к п0. Недостатком параболической модели является то, что она справедлива, вообще говоря, лишь в области оптимальной липофильности. За пределами указанной области, где, как следует из экспериментальных данных, биологическая активность линейно зависит от растет или падает, применение параболической модели приводит к отклонению рассчитанных значений биологической активности от экспериментальных. С а Р 2а 1оР1с 1. Уравнение 1. Двойная параболическая модель Франке ,1 является расширением параболической модели и может быть представлена полиномом четвертой степени относительно п А ап Ът ся е 1. Здесь А биологическая активность. Необходимость в такой модели была обусловлена некоторыми экспериментальными наблюдениями, в которых зависимость биологической активности от гидрофобности имела два максимума. Как уже указывалось выше, липофильность молекулы определяет не только вероятность проникновения молекулы в биофазу, но и возможность гидрофобного связывания рецептором. В таком случае вышеуказанный двойной максимум может быть интерпретирован как наличие второй гидрофобной области на поверхности рецептора, соседствующей с гидрофобным участком в активном центре рецептора. Первый максимум обусловлен насыщением гидрофобного кармана в активном центре. Дальнейшее увеличение гидрофобности, связанное, как правило, с увеличением длины алкильных цепочек, приводит к тому, что взаимодействие молекулы с гидрофобным карманом становится все менее благоприятным. В конечном счете, однако, подвижная алкильная цепочка, не умещающаяся в гидрофобном кармане, может изогнуться таким образом, что вступит в контакт с гидрофобной областью на поверхности рецептора. Последующее увеличение гидрофобности молекулы вновь увеличит степень ее связывания гидрофобной областью на поверхности вплоть до полного насыщения этой области. Согласно уравнению 1. Поэтому данная модель подходит лишь для очень ограниченного числа случаев. IС i 1 с 1. Уравнение 1. МакФарлэнда, но с учетом того реального обстоятельства, что объемы водных фаз значительно болыце объемов липидных мембранных фаз, а объем рецепторной фазы существенно меньше объема липидной фазы. При р и 2а билинейная модель идентична модели МакФарлэнда. Уравнение 1. Кубиньи проанализировал более наборов экспериментапьных данных по биологической активности для различных гомологических рядов и четко продемонстрировал превосходство билинейной модели по сравнению с параболической моделью Хэнча. Это преимущество особенно заметно, когда интервал изменения гидрофобности рассматриваемых соединений является достаточно большим. Уравнение 1. Д поэтому для определения параметров, входящих в это уравнение, необходимо использовать итерационные вычислительные процедуры или разложение в ряд Тейлора , что требует дополнительных усилий. По этой причине более широкое распространение получила всетаки параболическая модель, коэффициенты которой можно определять с помощью стандартного линейного регрессионного анализа. В уравнениях не учитывается возможность ионизации биологически активного вещества в водной фазе, хотя коэффициент распределения вещества между водной и липидной фазами, а, следовательно, и биологическая активность сильно зависят от степени ионизации вещества.