Исследование взаимосвязей между молекулярной структурой и гепатозащитной активностью химических соединений

• Автор: Габриелян, Лилит Ильинична
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 117 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список используемых сокращений

ВВЕДЕНИЕ
Глава 1.АНАЛИЗ СВЯЗИ СТРУКТУРАГЕПАТОЗАЩИТНАЯ АКТИВНОСТЬ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ОТБОРА ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ГЕПАТОЗАЩИТНЫХ СРЕДСТВ Литературный обзор

1.1. Проблема поиска гепатозащитных средствII

1.2. Современные подходы к поиску веществ с заданным биологическим действием.

1.3. Информация о зависимости гепатозащитного действия соединений от их структуры

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальное тестирование гепатозащитной активности

2.2. Молекулярные дескрипторы

2.3. Математические методы, использованные для анализа связи структурагепатозащитная активность
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Глава 3. ЗАВИСИМОСТЬ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОГО ДЕТОКСИЦИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА ОТ СТРУКТУРЫ
3.1. Биологическая активность производных адамантана.
3.2. Применение топологических дескрипторов
3.3. Применение автокорреляционных, подструктурных и дескрипторов.
3.4. Применение квантовохимических дескрипторов
Глава 4. ЗАВИСИМОСТЬ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОГО ДЕТОКСИЦИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА ОТ СТРУКТУРЫ
4.1. Введение.
4.2. Применение подструктурных дескрипторов.
4.3. Применение ЗОдескрипторов.
4.4. Применение топологических и автокорреляционных дескрипторов
4.5. Применение квантовохимических дескрипторов.
Глава 5. ОСОБЕННОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА ГЛАВНЫХ КОМПОНЕНТ ПРИ КЛАССИФИКАЦИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПО АКТИВНОСТИ НА ОСНОВЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ДЕСКРИПТОРОВ.
Глава 6. ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ПОВЫШАЮЩЕЙ РЕПАРАТИВНЫЕ ПРОЦЕССЫ В ПЕЧЕНИ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Выбор именно этих химических рядов среди многих других соединений, испытанных на гепатозащитную активность, обусловлен тем, что только для этих рядов может быть составлена представительная для изучения взаимосвязи структураактивность обучающая выборка, содержащая достаточное количество как активных, так и неактивных соединений. Научная новизна. Впервые определены классификационные правила, позволяющие методами линейного дискриминантного анализа и к ближайших соседей с высокой эффективностью на основе расчетных молекулярных дескрипторов прогнозировать возможность гепатопротекторного детоксицирующего действия для производных адамантана и индола. Проведено сравнительное исследование эффективности нескольких сотен молекулярных дескрипторов различного типа подструктурных, топологических, автокорреляционных, квантовохимических, ЗЭ при оценке гепатопротекторной детоксицирующей активности указанных соединений. Для каждого рассмотренного типа определены наилучшие комбинации дескрипторов, обладающие максимальной предсказательной способностью. Для производных адамантана наиболее эффективны комбинации, составленные из подструктурных дескрипторов, представляющих число центрированных на атомах фрагментов определенного типа, наименее эффективны комбинации из Н1Мдескрипторов. В целом, дескрипторы более эффективны по сравнению с отдельно взятыми ЗОдескрипторами разных типов. Автокорреляционные топологические дескрипторы на основе топологических характеристик вершин молекулярного графа более информативны, чем обычные топологические дескрипторы. Наибольшей предсказательной способностью гепатопротекторного детоксицирующего действия обладают дискриминанттные функции, вычисленные для комбинаций, содержащих дескрипторы различных типов с преобладанием дескрипторов. Для производных индола наименее информативны автокорреляционные и топологические дескрипторы. Показано, что в этом случае классификационные правила, построенные на основе подструктурных, квантовохимических или ЗОдескрипторов, обладают достаточно высокой предсказательной способностью гепатопротекторной детоксицирующей активности в среднем. Наиболее высокой предсказательной способностью до обладают комбинации, составленные из подструктурных дескрипторов, представляющих число центрированных на атомах фрагментов, или дкиптв. Оценено влияние различных структурных элементов молекул на гепатопротекторную активность исследованных соединений. Проанализированы особенности использования метода главных компонент для снижения размерности исходного дескрипторного пространства при классификации рассмотренных соединений по уровню детоксицирующей активности. Впервые для производных адамантана с помощью регрессионного анализа выявлена зависимость гепатопротекторной активности, повышающей репаративные процессы в печени, от структурных молекулярных характеристик. Наилучшие статистические характеристики имеет регрессионное уравнение, содержащее СЕТАУАУдескрипторы. Практическая значимость. На основе сравнительного исследования информативности большого набора молекулярных и дескрипторов определены эффективные классификационные правила для предсказания гепатозащитной детоксицирующей активности производных адамаитана и индола. Наибольшей предсказательной способностью гепатозащитной активности указанных соединений обладают дискриминантные функции, содержащие подструктурные, или квантовохимические, или дескрипторы. Эффективность применения главных компонент при классификации соединений по активности зависит как от количества, так и от выбора исходных молекулярных дескрипторов, использованных при построении главных компонент. Для корректной классификации необходимо также учитывать главные компоненты с малым вкладом в общую дисперсию исходных дескрипторов. Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на XI Всероссийском национальном конгрессе Человек и лекарство Москва,, III съезде биофизиков России Воронеж, и представлены на конференции Информационновычислительные технологии в решении фундаментальных и прикладных научных задач Москва,. Публикации. По результатам, изложенным в диссертации, опубликовано 8 научных работ. Объем и структура диссертации. Работа изложена на 7 страницах, содержит таблиц.