Корреляционные модели для расчета физико-химических свойств и биологической активности органических соединений

• Автор: Цыганкова, Ирина Глебовна
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Пущино
• Количество страниц: 217 с. : ил.

1. Введение.

2. Развитие и современное состояние корреляционных подходов в изучении связи физикохимических свойств и биологической активности с молекулярной структурой органических соединений.

2.1. Теоретическое обоснование корреляционных подходов.

2.1.1. Энергия системы в простых квантовых подходах.

2.1.2. Линейные соотношения для свободной энергии в молекулярных процессах.

2.1.3. Термодинамические свойства.

2.1.4. Вид корреляционного соотношения.

2.2. Численное представление молекулярной структуры

2.2.1. Топологические индексы.

2.2.2. Трехмерные дескрипторы молекулярной структуры.

2.2.3. Фрагментные и подструктурные дескрипторы молекулярной структуры.

2.2.4. Дескрипторы, описывающие структуру молекулы через другие свойства. Роль межмолекулярных взаимодействий.
3. Методы построения корреляционных моделей для оценок физикохимических свойств и биологической активности.
3.1. Фрагментное представление структуры молекул.
3.1.1. Разбиение молекулы на фрагменты.
3.1.2. Использование реакции образования для построения корреляционного соотношения.
3.1.3. Взаимодействие фрагментов.
3.1.4. Особенности корреляционного соотношения
структурасвойство для гибких молекул.
3.2. Математические аспекты построения
корреляционных моделей.
3.2.1. Использование ортогональных дескрипторов молекулярной структуры.
3.2.2. Отбор дескрипторов для корреляционных моделей.
3.2.3. Описательная и предсказательная сила моделей.
4. Расчет физикохимических свойств органических соединений разных классов.
4.1. Потенциальные функции и прямые методы расчета молекулярных свойств.
4.1.1. Расчет энергетических характеристик отдельных молекул и их комплексов в вакууме и водном окружении.
4.1.2. Использование метода I для расчета термодинамических характеристик гидратации молекул насыщенных углеводородов.
4.2. Оценки физикохимических свойств органических соединений в корреляционных подходах.
4.2.1. Нормальные углеводороды.
4.2.2. Разветвленные насыщенные углеводороды. Роль многофрагментных вкладов.
4.2.3. Циклические, ненасыщенные и ароматические углеводороды и алифатические соединения, содержащие гетероатомы.
4.2.4. Насыщенные углеводороды, спирты и амины с разветвленными углеводородными радикалами. Альтернативное фрагментное представление молекулярной структуры.
4.2.5. Перфторуглероды.
4.3. Корреляционное соотношение структурасвойство для оценок Р органических соединений разных классов.
4.3.1. Насыщенные углеводороды.
4.3.2. Гибкие молекулы углеводородов.
4.3.3. Циклические, ненасыщенные и ароматические углеводороды и алифатические соединения, содержащие гетероатомы.
4.3.4. Соединения с несколькими полярными группами.
4.3.5. Пептиды.
5. Оценки биологической активности в корреляционных
подходах.
5.1. Модели взаимодействия рецептор лиганд.
5.1.1. Комплексы гость хозяин с участием ациклодекстрина.
5.1.2. Корреляция структура активность для некоторых ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа.
5.2. Корреляционное соотношение для оценок
лекарственного действия.
5.2.1. Расчет длительности действия барбитуратов.
5.2.2. Оценки периода полувыведения перфторуглеродов.
6. Заключение и выводы.
7. Литература.
1. Введение
При решении многих задач в области биологии и биофизики, медицины или материаловедения необходимо знать физикохимические свойства или биологическую активность разнообразных органических соединений.1 Непосредственное измерение свойства может быть связано со многими трудностями сложный эксперимент, большие затраты ресурсов и времени, вредность для окружающей среды и т.п Точный расчет свойства на базе строгих теорий не всегда возможен. Зависимость физикохимических свойств или биологической активности от структуры, очевидная на интуитивном уровне и имеющая многочисленные экспериментальные подтверждения, очень трудно выражается в количественной форме. Подчас неизвестен механизм проявления свойства, условия и системы наблюдения сложны, детали и особенности закономерностей спрятаны в огромном накопленном экспериментальном материале. Таким образом, расчеты характеристик реальных систем, на основе структуры составляющих их молекул, отличаются сложностью, и не всегда большие вычислительные усилия вознаграждаются достаточной точностью и надежностью получаемых количественных оценок. Однако для многих целей могут быть достаточны приближенные оценки свойства, которые получаются на основе корреляционного соотношения структура свойство. Корреляционное соотношение структура свойство КССС это уравнение, связывающее значения свойства Р с количественными характеристиками молекулярной структуры X
В дальнейшем рассмотрении физикохимические свойства или биологическая активность органических соединений будут обозначаться общим словом свойство там, где не требуется учитывать их особенности.
В качестве набора величин ХХ, Х2, могут быть использованы разнообразные характеристики, которые определяются по молекулярной структуре и называются молекулярными дескрипторами, такие, как молекулярный вес, число атомов определнного типа, заряды, энергии молекулярных орбиталей и т.п. Вид функциональной зависимости выбирается на основе знаний о механизме свойства или из правдоподобных предположений, исходя из здравого смысла и интуиции исследователя. Функция включает ряд параметров 0 , в2,, подбираемых по известным значениям свойства для набора соединений, считающихся тренировочными
р, .
В отсутствии строгих рецептов выбора функции, в корреляционных соотношениях часто используется линейная зависимость, а параметры 0 выступают в роли весовых коэффициентов.
Корреляционное моделирование связи свойства с молекулярной структурой включает следующие этапы 1 выбор количественных характеристик молекулярной структуры 2 построение КССС и определение его параметров 3 исследование возможностей применения данного КССС для оценок свойства. Корреляционные подходы могут давать количественные оценки свойства с точностью, сопоставимой с точностью экспериментальных измерений. Такие подходы не устанавливают зависимости свойства от молекулярной структуры в явном виде, но позволяют выявить роль отдельных структурных элементов и прогнозировать изменения свойства соединения при модификации его молекулярной структуры.
Настоящее исследование посвящено развитию методов построения КССС и их использованию для расчетов количественных характеристик ряда физикохимических свойств и разных видов биологической активности. Возможности разрабатываемого подхода были проверены в расчетах следующих свойств теплоты образования, температуры кипения, теплоты
испарения, тепломкости, давления насыщенных паров,критических температуры, давления и объма, коэффициента распределения в системе октанолвода, поляризуемости, диамагнитной восприимчивости, свободной энергии комплексообразования, длительности действия и периода полувыведения лекарственных веществ, ингибирующей активности. В число исследуемых были включены следующие соединения насыщенные и ненасыщенные углеводороды нормального, разветвленного и циклического строения алифатические спирты, амины и галогенпроизводные с одной или несколькими функциональными группами ароматические соединения гетероциклыперфторуглероды амиды карбоновых кислот и их Ыацетилпроизводные пептиды, содержащие до пяти аминокислотных остатков ациклодекстрин и производные бензола производные барбитуровой кислоты производные циклогексена и циклопентана в качестве ингибиторов нейраминидазы.
Цель и задачи исследования.
Основная цель работы разработка методологии построения корреляционных моделей для расчета количественных оценок физикохимических свойств веществ или биологической активности соединений по их молекулярной структуре.
В ходе исследования необходимо было решить следующие задачи
1 разработать приемы фрагментного представления молекулы для корректной количественной кодировки молекулярной структуры
2 изучить применение различных методов отбора переменных и упрощения корреляционного соотношения
3 провести интерпретацию полученных количественных корреляций структурасвойство, получить новую информацию о свойстве и его связи со структурой соединений
4 продемонстрировать эффективность корреляционного метода вычисления свойств и биологической активности, т.е. на ряде примеров показать описательную и предсказательную силу корреляционных моделей.
Актуальность


Поэтому, в отсутствие универсальных рецептов выбора функциональной зависимости, линейная форма корреляционного соотношения остается самой популярной в корреляционных подходах. Численное представление молекулярной структуры. Понятие структуры интуитивно включает в себя представления о размере, форме и качестве составляющих частей. Для молекулярной структуры форма задается взаимным расположением составляющих частей атомов, химических групп, целых молекул в пространстве, т. Наглядным отображением структуры молекулы может служить структурная формула. Она дает представление о качественном составе и размере молекулы. Для построения корреляционного соотношения структура свойство необходимо иметь способ перевести наглядное представление молекулярной структуры в виде образа в количественное представление, т. Величина, характеризующая молекулярную структуру численно, называется молекулярным дескриптором. Довольно часто нельзя заранее точно сказать имеет ли тот или иной дескриптор отношение к рассматриваемому свойству. Однако можно сделать правдоподобные предположения, исходя из возможного механизма проявления свойства и связанных с ним физических процессов. Например, при рассмотрении переноса неполярных молекул из газовой фазы в воду происходит нарушение сетки водородных связей в воде, связанное с тем, что заметный объем пространства занимает молекула растворенного вещества. Резонно предположить, что чем больше нарушенных водородных связей, тем больше энергетические затраты на перенос, и коэффициент распределения газовая фазавода может зависеть от объма молекулы растворенного вещества . Соответственно, такой дескриптор как молекулярный объм эффективен в построении корреляционных соотношений для оценок коэффициента переноса газовая фаза вода ,. Однако, зачастую в корреляционную модель включают как можно большее число дескрипторов и затем применяют различные математические процедуры для отбора наиболее важных для рассматриваемого свойства молекулярных дескрипторов . Ниже будет дан обзор описанных в литературе к настоящему моменту способов количественного представления структуры молекул. Топологические индексы. В материаловедении химия и математика развиваются, взаимно проникая и плодотворно дополняя друг друга. Одной из таких точек соприкосновения является теория графов. В математике граф это структурированный объект, в котором есть система вершин и соединяющих их ребер. В химии используются графы, изображающие сопряженные реакции, также широко используются графы для отображения молекулярной структуры, т. Молекулярные графы можно охарактеризовать матрицей связности А, элементы которой ау равны 1, если вершины графа с номером и с номером соединены ребром, или 0, если вершины 1 и не являются соседними . На матрице связности можно построить матрицу расстояний О, элементы которой су равны числу ребер в кратчайшей цепочке связей, соединяющей вершины и. На этих двух матрицах в свою очередь можно построить много других математических величин, которые не зависят от способа нумерации вершин графа, так называемых инвариантов графа. Эти величины широко применяются для количественного представления молекулярной структуры и называются топологическими индексами . Многочисленные модели корреляции структура свойство и структура активность, полученные при помощи топологических индексов, отличает довольно высокая точность. Родоначальником подходов такого типа можно считать Вейнера . УтЕ
Этот индекс был разработан для оценок температур кипения и затем применялся для расчета других физикохимических свойств и даже лекарственной активности. В дальнейшем была разработано невероятно большое количество топологических индексов . Топологические индексы могут принимать как целочисленные, так и действительные значения, могут представлять собой полиномы, построенные на матрице связности или матрице расстояний. Некоторые индексы, так называемые теоретикоинформационные, основаны на понятии информационного содержания химической структуры, и для их построения используется теория Шеннона. Весьма популярны индексы молекулярной связности, впервые предложенные М. Рандичем в качестве меры разветвленности углеводородов .