Математическое моделирование регуляции сокращений сердечной мышцы в норме и при патологии

• Автор: Кацнельсон, Леонид Борисович
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 268 с. : ил.

Оглавление
Введение.

1 МОДЕЛИРОВАНИЕ АКТИВАЦИИ И ИНАКТИВА1 ЩИ СОКРАЩЕНИЙ СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ

1.1 Постулаты математической модели.

1.2 Уравнения математической модели.

1.3 Краткое описание методики экспериментов, выполненных

для верификации результатов моделирования

1.4 Результаты моделирования основных механических эффектов

инактивации сокращений сердечной мышцы.

1.5 Обсуждение результатов, вытекающих из основных постулатов модели

2 МОДЕЛИРОВАНИЕ МЕХАНИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ С УЧЕТОМ КИНЕТИКИ КАЛЬЦИЯ В КАРДИОМИОЦИТАХ. АНАЛИЗ ВКЛАДА КАЛЬЦИЕВОГО НАСОСА САРКОПЛАЗМАТИЧЕСКОГО РЕТИКУЛЮМА В АКТИВАЦИЮ МИОКАРДА
2.1 Модуляция механической функции при замедлении поглощения кальция
в СР. Роль ингибирования насоса
2.1.1 Уравнения модели для описания кинетики Са2 в кардиомиоцитах
2.1.2 Полная система дифференциальных уравнений модели, учитывающей кинетику внутриклеточного кальция
2.1.3 Результаты имитации сократительного акта в модели, учитывающей кинетику внутриклеточного кальция
2.1.4 Обсуждение результатов, связанных с кинетикой внутриклеточного кальция и функцией кальциевого насоса СР в модели
2.2 Модуляция механической функции при ускорении поглощения кальция
в СР. Вклад этого ускорения в грузозависимое расслабление
2.2.1 Методы моделирования основных факторов, влияющих на
грузозависимое расслабление при повышении температуры
2.2.2 Результаты моделирования грузозависимого расслабления при повышении температуры
2.2.3 Обсуждение результатов моделирования грузозависимого расслабления при повышении температуры.
2.3 Детальное обсуждение механизмов, лежащих в основе эффекта грузозависимого расслабления и вклада кальциевого насоса СР в регуляцию этого эффекта.
2.4 Дальнейшее развитие блока кинетики внутриклеточного кальция.
3 ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВИТИЕ МЕХАНИЧЕСКОГО БЛОКА
3.1 Уточненное описание кинетики прикрепленияоткрепления поперечных мостиков
3.2 Развитие реологической схемы модели. Учет вклада пассивной вязкости миокарда в его сократительную функцию
3.2.1 Модификация уравнений модели, связанная с учетом вязкости миокардиальной ткани.
3.2.2 Выбор базовых параметров модели, соответствующих модифицированной реологической схеме
3.2.3 Численные эксперименты в модели, учитывающей мышечную вязкость, в сопоставлении с данными реальных экспериментов
3.2.4 Моделирование вклада вязкости в инотропные и лузитропные характеристики виртуальной сердечной мышцы
3.2.5 Обсуждение вклада вязкости в сократительную активность миокарда но результатам моделирования.
3.2.5.1 Роль вязкости в механической активности миокарда.
3.2.5.2 Специфика вязкоэластических элементов реологической схемы, проявляющаяся в механической активности виртуальной мышцы
3.3 Проверка в модели варианта неоперативности первого типа, локализованной в пределах функциональной группы сократительных и регуляторных белков А7ТшТп.
4 МОДЕЛИРОВАНИЕ ЭЛЕКТРОМЕХАНИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ В КАРДИОМИОЦИТАХ С УЧЕТОМ МЕХАНОЭЛЕКТРИЧЕСКИХ ОБРАТНЫХ СВЯЗЕЙ
4.1 Модель электромеханической активности кардиомиоцитов ЕкатсринбургОксфорд.
4.2 Моделирование нарушений ритма, связанных с механическими факторами,
в кардиомиоцитах с пониженной активностью натрийкалиевого насоса
4.2.1 Численные эксперименты имитация нормальной и ослабленной
функции . Анализ вклада механических факторов в
нарушения ритма
4.2.1.1 Имитация одиночного кардиомиоцита с устойчивым
нормальным ритмом и нормальной механической активностью.
4.2.1.2 Имитация нарушений ритма и электромеханического
разобщения в одиночных кардиомиоцитах желудочка при сниженной активностии КаКнасоса без учета механических факторов.
4.2.1.3 Имитация нарушений ритма и электромеханического
разобщения в одиночных кардиомиоцитах желудочка при умеренном ингибировании ЫаКнасоса в модели с учетом механической активности. Роль кооперативное первого типа в аритмогенезе.
4.2.1.4 Имитация нарушений ритма в модели неоднородного
миокарда в виртуальном последовательном дуплете с умеренно ослабленной функцией насоса
4.2.1.5 Влияние механических условий на проявления аритмии в
образце при его сокращениях в изоляции.
4.2.1.6 Определение диапазонов пониженной активности
насоса, в пределах которых аритмия в кардиомиоцитах индуцируются их механической активностью
4.2.1.7 Влияние вязкости на нарушения сердечного ритма в
модели ЕО
4.2.1.8 Восстановление нормального ритма в Побразцс
4.2.2 Обсуждение результатов моделирования механозависимых
нарушений ритма при перегрузке кардиомиоцитов кальцием.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ.
Литература


Правда, на наш взгляд, конкретные подходы, к описанию этих процессов, осуществленные в упоминаемых моделях не всегда достаточно корректны и последовательны. Кроме того, эти модели опубликованы позднее нашей статьи в ii г. Первая глава диссертации посвящена описанию этой математической модели актинно1о механического поведения миокарда, основанной на описании калыщеЕЮй акгинации кардиомиоцитов и учитывающей обратные механокалЕ. А во второй и третьей главах изложено дальнейшее развитие этой модели. В первых трех главах также показаны примеры решения конкретных проблем из области физиологии сердечной мышцы с помощью этой модели. Модели ионных токов, отвечающих за формирование Г1Д в клетке, тоже аЕстивно разрабатываются многими исследователями. В последние годы появился еще целый ряд хорошо верифицированных моделей, очень хорошо описывающих специфику формирования ГД и кинетику кальция в кардиомиоцитах животных разных видов например, модели мыши и крысы , , кролика , человека . ПО, 4, 5 в больших сегментах сердечной ткани, Более того, опубликованы континуальные модели электромеханического сопряжения в многоклеточном сегменте 6. Однако во всех этих макроскопических моделях описание механизмов активации кардиомиоцитов, составляющих мышечную ткань, предельно упрощены а внутриклеточные механизмы, отвечающие за обратные связи между электрической и механической активностью не рассматриваются вообще. В четвертой главе диссертации описана разработанная нами в сотрудничестве коллегами из Оксфордского Университета модель электромеханического сопряжения в кардиомиоцитах, основанная на модели механической активности, изложенной в первых трех главах, и на модели электрической активности , адаптированной нами. В той же четвертой главе эта объединенная модель используется для анализа одной из актуальных проблем патофизиологии сердца, связанной с нарушениями нормального сердечного ритма при кальциевой перегрузке кардиомиоцитов, и для поиска теоретически оправданных методов коррекции этой патологии. Па протяжении всей работы результаты моделировании сопоставляются либо с данными реальных физиологических экспериментов, выполненных коллегами автора специально для описываемых здесь исследований, либо с результатами экспериментов, доступными из литературных источников. Электромеханическое поведение сердечной мышцы в наиболее полной версии модели, выносимой на защиту, описывается с помощью системы обыкновенных дифференциальных уравнений. В связи с большим количеством уравнении в системе а именно, дифференциальных уравнений возможности се качественного анализа крайне ограничены. Поэтому основным методом исследования является численное интегрирование. С учетом жесткости системы, описывающей электромеханическую активность сердечной мышцы, были выбраны методы ее численного интегрирования использовался либо явнонеявный метод, учитывающий специфическую структуру уравнений модели, либо метод Эйлера с шагом интегрирования, обеспечивающим достаточную точность расчетов. Большая размерность системы не позволяет провести математически строгую идентификацию параметров. Однако основные зависимости, заложенные в эти уравнения, были установлены в экспериментальных работах на мышечных белках или на пассивной миакардиальной ткани. В этих исследованиях были определены диапазоны возможных значений соответствующих параметров. Корректность выбора параметров из этих диапазонов значений в рамках интегративной модели была проверена нами в многочисленных компьютерных экспериментах, имитирующих активное поведение миокарда. Как уже отмечалось выше, влияние механических условий на активацию кардиомиоцитов очень сложное явление, затрагивающее целую цепь прямых и обратных связей между различными внутриклеточными событиями. Особенно сложным образом это влияние проявляется в условиях механической неоднородности миокарда. Термином Механическая неоднородность обозначается различие основных механических характеристик соседних иили удаленных друг от друга механически взаимодействующих друг с другом сегментов сердечной мышцы.