Условия, определяющие эффективность электронакцепторных радиосенсибилизаторов, и способы её повышения

• Автор: Винская, Наталья Петровна
• Шифр специальности: 03.00.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1984
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 169 c. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ . .

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ЭЛЕНТРОНАКЦЕПТОРНЫЕ СЕНСИБИЛИЗАТОРЫ ЭАС КАК СРЕДСТВО ПРЕОДОЛЕНИЯ РАДИОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ГИПОКСИЧЕСКИХ КЛЕТОК ОПУХОЛЕЙ

1.1. Гипоксические клетки фактор, определяющий радиорезистентность опухолей

1.1.1. Сравнительная радиочувствительность нормоксических и гипоксических клеток

1.1.2. Доказательства наличия гипоксических клеток в опухолях животных и человека и их роль в радиорезистентности злокачественных новообразований .
1.1.3. Гетерогенность популяции гипоксических клеток опухоли по кислородному статусу
1.1.4. Эффективность действия излучения радиомодификаторов в зависимости от степени и длительности гипоксии
1.2. Избирательная радиосенсибилизация гипоксических клеток химическими соединениями . .
1.2.1. Радиосенсибилизирующая эффективность и электронакцепторные свойства соединений

1.2.2. Нитроимидазолы наиболее перспективные ЭАС

1.3. Действие ЭАС на клетки млекопитающих i
I.3.1. Радиосенсибилизация метронидазолом гипокси
ческих клеток млекопитающих.
1.3.2. Механизм радиосенсибилизирующего действия ЭАС .
1.3.3. Цитотоксическое действие ЭАС на гипоксические клетки
1.3.4. Механизм цитотоксического действия ЭАС . .
1.3.5. Влияние метронидазола на скорость потребления
клетками кислорода.
1.4. Применение метронидазола при экспериментальной лучевой терапии опухолей мышей .
1.4.1. Токсичность препарата
1.4.2. Динамика распределения в нормальных и опухолевых тканях
1.4.3. Фармакологические аспекты действия метронидазола на мышей х
1.4.4. Радиосенсибилизация метронидазодом опухолей
мышей.
1.4.5. Действие ЭАС при облучении нормальных тканей мышей.
1.5. Применение метронидазола при лучевой терапии опухолей человека
1.5.1. Токсическое действие метронидазола на организм человека.
1.5.2. Фармакокинетика в нормальных тканях и опухолях человека
1.5.3. Эффективность препарата при лучевой терапии опухолей человека.
Резюме
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Животные
2.2. Опухоли
2.3. Радиационное воздействие .
2.4. Измерение тканевого напряжения кислорода . .
2.5. Агенты, модифицирующие действие ионизирующего излучения. .
2.6. Оценка эффективности действия излучения и радиомодифицирующих факторов на опухоли и номальные ткани .
Глава 3. ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛЯРОГРАФИЧЕСКОГО МЕТОДА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДИНАМИКИ НАКОПЛЕНИЯ МЕТР0НИДАЛА В НОРМАЛЬНЫХ И ОПУХОЛЕВЫХ ТКАНЯХ МЫШЕЙ I VIV.
3.1. Интерпретация данных о влиянии метронидазола на тканевое р.определяемое методом полярографии .
3.2. Измерение р в подкожной клетчатке мышей
при введении метронидазола .
3.3. Изучение динамики накопления метронидазола в перевивных опухолях мышей .
Резюме.
Глава 4. РАДИОСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТРОНИДАЗОЛА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УСЛОВИЙ ТКАНЕВОЙ ОКСИГЕНАЦИИ
4.1. Зависимость сенсибилизирующего эффекта метронидазола от степени гипоксии .
4.2. Зависимость сенсибилизирующего эффекта метронидазола от длительности гипоксии до облучения .
Резюме.
Глава 5. ДЕЙСТВИЕ МЕТРОНЩА.ЗСЖА НА ОПУХОЛИ И НОРМАЛЬНЫЕ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМШТАЛШОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ .
5.1. Эффективность метронидазола при облучении опухолей
5.1.1. Зависимость сенсибилизации опухолей от дозы метронидазола . .
5.1.2. Зависимость сенсибилизации опухолей от длительности интервала между введением метров нидазола и облучением
5.1.3. Количественная оценка сенсибилизирующего действия метронидазола на опухоли мышей
5.2. Действие метронидазола при облучении нормальных тканей мышей
5.2.1. Действие метронидазола на кроветворные стволовые клетки
5.2.2. Действие метронидазола на кожу мышей в условиях нормальной аэрации .
Резюме. НО
Глава б. СОВМЕСТНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МЕТРОНВДАЗСША И ДРУГИХ ХИМИЧЕСКИХ АГЕНТОВ ДЛЯ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО УСИЛЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ ИЗЛУЧЕНИЯ . . Н
6.1. Индуцированная кратковременная гипергликемия КГ как средство усиления действия метронидазола на гипокоические клетки опухоли . . .
6.1.1. Токсичность при совместном применении метронидазола и КГ
6.1.2. Изучение цитотоксического действия метронидазола на опухоли при его сочетании с КГ . .
6.1.3. Эффективность совместного применения метронида
зола и КГ при облучении опухолей
6.1.4. Совместное действие метронидазола и КГ при облучении кожи мышей.
Резюме
6.2. Совместное применение метронидазола и радиопро
текторагаммафоса .
6.2.1. Токсичность метронидазола и гаммафоса при совместном применении
6.2.2 Совместное применение метронидазола и гаммафо
са при облучении кожи мышей
6.2.3. Эффективность совместного применения метронидазола и гаммафоса при облучении опухолей
Резюме
вывода.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Методы оценки ЭАС i vi имеют серьезные недостатки, так как отбираемые при этом наиболее эффективные препараты часто изза токсикологических или фармакологических свойств не могут быть применены i viv . Предложенный в настоящей работе экспериментальный подход для оценки зависимости радиосенсибилизирующей эффективности метронидазола от условий оксигенации i viv представляет интерес с точки зрения возможности использования модели тотального облучения животных в гипоксии разной степени и длительности для отбора эффективных ЭАС, приемлемых ДЛЯ применения i viv. Приведенные в диссертации результаты позволили уточнить интерпретацию данных, получаемых при измерении тканевого полярографическим методом в присутствии метронидазола,
и сделать вывод о возможности использования данного метода для оценки динамики накопления препарата в нормальных, и опухолевых тканях i viv. Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на Всесоюзном координационном методическом совещании Модифицирующее действие измененного парциального давления кислорода на радиочувствительность Фрунзе, 7бВтором Всесоюзном симпозиуме Физиологические и кинетические проблемы адаптации организма человека и животного к гипоксии, гипертермии, гиподинамии и неспецифические средства защиты Москва, рабочем совещании Радиобиология клоногенных клеток Обнинск, Всесоюзном симпозиуме Теоретические основы модификации радиочувствительности АлмаАта, рабочих совещаниях по проблеме Модификатор Москва, Обнинск, Пленуме правления Всесоюзного научного общества рентгенологов и радиологов Ленинград, II. Публикации. Винская Н. П., Календо Г. С., Александрова Е. Н. Зависимость радиосенсибилизирующего действия электронакцепторных соединений от длительности гипоксии. В кн. Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума. М., , с. Vi , Vi , v , ii ivi xi i ii. Винская Н. П, Выгодская . I., Ярмоненко С. П. Зависимость ра
диосенсибилизации метронидазолом от степени и длительности газовой гипоксии. Мед. Выгодская А. Л., Винская Н. П., Кримкер В. М. Количественная оценка эффективности радиомодификаторов при локальном облучении кожи. Мед. Голдобенко Г. В., Кныш В. И., Кондратьева А. З.Ш. Щебетенко Ю. Е., Винская Н. П. Использование метронидагзола при лучевой терапии местно распространенного рака прямой кишки. В кн. Винская Н. П., Волошина Е. А., Выгодская А. Л. Интерпретация данных о влиянии метронидазола на тканевое рС, получаемых методом полярографии, и усиление противоопухолевого дейотвия ионизирующих излучений при совместном применении метронидазола и гипергликемии. В кн. Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей Тезисы докладов Всесоюзной конференции. Обнинск, , с. Винская Н. П., Выгодская А. Л., Журбицкая В. А., Иве Б. З., Ярмоненко С. П. Сравнительная оценка радиосенсибилизирующего действия метронидазола на новорожденных и взрослых мышей. Радиобиология, , т. Структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав, содержащих собственные экспериментальные данные с обсуждением результатов,и резюме по каждой главе,выводов и указателя цитированной литературы. Работа изложена на 7 страницах машинописи, иллюстриро
на рисунками и З таблицами, из которых одна составлена по данным литературы, а содержат оригинальные материалы. Список литературы содержит 7 источников отечественных и зарубежных авторов. Глава I. I.I. При облучении в аноксических условиях клетки приблизительно в три раза более радиорезистентны, чем при облучении в условиях нормальной оксигенации i. Этот феномен, носящий название кислородного эффекта КЭ, является одной из фундаментальных радиобиологических закономерностей и исоледован на МНОГИХ биологических объектах , , i, , в том числе на нормальных и злокачественных клетках млекопитающих . I3i . При этом показано, что переход от аноксии к условиям нормальной аэрации сопровождается сначала резким в области от О до мм рт. Таким образом, максимальная радиочувствительность, обусловленная КЭ, наблюдается при значительно меньшем р, Нем существующее в тканях при нормальной оксигенации. Снижение р ниже критической величины мм рт.