Синтез химически модифицированных кремнеземов для получения, иммобилизации и адресной доставки биологически активных веществ

• Автор: Наумышева, Елена Борисовна
• Шифр специальности: 02.00.21
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 139 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Адресная доставка лекарственных препаратов

1.2 Синтез химически модифицированных кремнеземов

1.3 Матрицы для иммобилизации ферментов

1.4 Тврдофазный синтез пептидов

1.4.1 Полимерные носители для твердофазного синтеза

1.4.2 Кремнеземные матрицы для твердофазного синтеза

Экспериментальная часть

Глава 2. Характеристика реагентов и методы анализа продуктов

2.1 Определение величины удельной поверхности
2.2 Определение содержания аминогрупп на поверхности твердых тел
2.3 Определение содержания флуоресцеина, 2ппротопрофирина, кардиогрина и 3Восаминооктановой кислоты на поверхности кремнезема
2.4 Определение содержания брадикинина
2.5 Определение содержания аденозина
2.6 Определение содержания глицина на поверхности неорганических матриц
2.7 Анализ на углерод
2.8 Определение содержания фуллеренов
2.9 Определение содержания карбоксильных групп
2. ИКФурье спектроскопия диффузного отражения
2. Тонкослойная хроматография
2. Элементный анализ
Глава 3. Модифицирование поверхности аэросила и иммобилизация биологически активных веществ
3.1 Синтез аминированного кремнезема
3.2 Иммобилизация 2ппротопорфирина и флуоресцеина на аминированный аэросил
3.3 Синтез спейсера
3.4 Иммобилизация 2ппротопорфирина и флуоресцеина на аэросил с привитым спенсером
3.5 Присоединение янтарного ангидрида к поверхности аминированного аэросила
3.6 Присоединение глутарового диальдегида к поверхности аминированного аэросила
3.7 Иммобилизация брадикинина глутаральдегидным методом
3.8 Сорбция аденозина
3.9 Десорбция аденозина
3. Адсорбционная иммобилизация кардиогрина
3. Исследование образцов модифицированного аэросила методом ИКФурье спектроскопии диффузного отражения
3. Исследование 2ппротопорфиринсодержащего кремнезема методом электронной спектроскопии диффузного отражения
Глава 4. Синтез матрицы для получения пептидов
4.1 Синтез модификаторов
4.1.1 Методика синтеза 2фенилэтилтрихлорсилана
4.1.2 Получение хлорметилметилового эфира
4.2 Модифицирование поверхности кремнезема фенилэтилсилильными группами
4.3 Хлорметилирование привитых фенилэтилсилильных групп
4.4 Иммобилизация пгидроксибензилового спирта
4.5 Присоединение Ршосаминокислот и синтез глицилглицина
4.5.1 Присоединение глицина
4.5.2 Синтез глицилглицина
4.6 Синтез кремнеземов с привитыми пиренильными группами и исследование их хроматографических свойств
4.7 Исследование модифицированных кремнезмов методом ИКФурье спектроскопии диффузного отражения
Заключение
Список литературы


Среди возможных носителей нанодисперсные кремнеземы обладают следующими преимуществами они нетоксичны и биологически совместимы способны к биодеградации в среде живых организмов существует возможность варьирования размеров частиц большая удельная поверхность аэросила позволяет получать препараты с высоким содержанием биологически активных веществ химия поверхности дисперсного кремнезема обеспечивает создание активных центров различной природы для иммобилизации лекарственных препаратов. Созданные подобным образом материалы получили общее название химически модифицированные кремнезмы ХМК. В настоящее время актуальной задачей является получение носителей так называемых матриц именно на основе ХМК, применяемых наряду с традиционно используемыми функционализированными полимерами для синтеза биологически активных соединений, их иммобилизации, а в случае лекарственных препаратов для доставки к очагу заболевания. Помимо описанных выше преимуществ, ХМК выгодно отличаются от полимерных носителей своими физикомеханическими свойствами, размерной стабильностью, химической устойчивостью к действию большинства растворителей, что в совокупности позволяет использовать широкий спектр синтетических подходов, включая метод химической сборки, основанный на многостадийном синтезе с участием органических групп, привитых к поверхности кремнезема. Целыо настоящей работы является разработка методик синтеза нанодисперсных кремнеземных матриц с использованием метода химической сборки, предназначенных для иммобилизации биологически активных веществ в том числе пептидов и маркерных соединений, позволяющих фиксировать распределение наночастиц в живом организме, исследование возможности применения полученных носителей для адресной доставки препаратов обладающих кардиопротективным действием, а также получение кремнеземных матриц для пептидного синтеза и сорбентов для разделения фуллеренов. Синтез сорбента с привитыми пиренильными группами для хроматографического разделения фуллеренов С, С. Глава 1. Одним из перспективных и стремительноразвивающихся направлений современной фармакологии является адресная или, так называемая, таргетная доставка лекарственных препаратов. Несмотря на достижения медицины в лечении ряда заболеваний, многие лекарственные препараты обладают серьезными недостатками, связанными с их негативным воздействием на интактные ткани. Иммобилизация лекарств на наноносители позволяет повысить их биодоступность, улучшая растворимость и обеспечивая преодоление различных барьеров например, гематоэнцефалический барьер, снизить влияние на организм в целом, воздействуя целенаправленно на поврежденную область. Что немаловажно, появляется возможность создания препаратов пролонгированного действия. Таким образом, иммобилизованные на наноносителях медикаменты открывают новые перспективы для эффективного лечения различных очаговых патологических процессов, например, раковых опухолей, кардиопатологий, в том числе ишемической
болезни сердца, воспалительных процессов и т. Первые упоминания о таких системах относятся к началу века 1. В своих работах, посвященных трепонемоцидным эффектам сальварсана, немецкий иммунолог П. Эрлих рассматривал возможность синтеза в будущем высокоизбирательных препаратов, обладающих более сильным воздействием на патогенные микроорганизмы и при этом не оказывающих токсического влияния на организм. Существуют две стратегии адресной доставки лекарственных препаратов к поврежденным тканям пассивная и активная рис. Пассивная доставка обеспечивается за счет повышенной проницаемости капилляров в очаге поражения. Рис 1. Концепция пассивной таргетной доставки химиопрепаратов в опухолевую ткань была описана более лет назад 3. При этом возможность пассивной доставки фармацевтических препаратов из группы кардиопротекторов в ишемизированный миокард до последнего времени оставалась неизученной. Первое исследование, посвященное этому вопросу, было опубликовано в году 4. В этой работе на модели регионарной ишемииреперфузии миокарда у крыс сравнивались гемодинамический и инфарктлимитирующий эффекты свободного аденозина и аденозина, заключенного в липосомы с диаметром 4 нм. Авторы показали, что липосомы избирательно накапливаются в зоне ишемииреперфузии миокарда.