Синтез глицеролипидов алкильного типа, содержащих функциональные группы в полярном домене

• Автор: Плявник, Наталья Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 97 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Синтез и применение положительно заряженных

глицеролипидов с длинноцепными заместителями

2.2. Синтез катионных глицеролипидов алкильного типа

с короткоцепными заместителями при С2 атоме глицерина

2.2.1. Фосфорсодержащие глицеролипиды с простой

эфирной связью

2.2.2. Бесфосфорные катионные глицеролипиды

алкильного типа
2.3. Биологическая активность катионных глицеролипидов алкильного
типа с короткоцепным заместителем при С2 атоме глицерина
2.3.1. Положительно заряженные глицеролипиды антагонисты ФАТ
2.3.2. Катионные липиды ингибиторы мембраносвязанной протеинкиназы С и некоторых других ферментов
2.3.3. Противовирусная активность алкильных глицеролипидов
2.3.4. Противоопухолевое действие положительно заряженных глицеролипидов алкильного типа
2.4. Структурные модификации катионных глицеролипидов
с простой эфирной связью
2.4.1. Применение алкильных глицеролипидов в борнейтронзахватной терапии рака
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
3.1. Получение алкильных глицеролипидов, содержащих
различные функциональные группы в полярном домене
3.1.1. Синтез функционализированных глицеролипидов с полярными головками, представленными аминами гетероциклического и алифатического ряда
3.1.2. Синтез алкильных глицеролипидов со спейсерными
группами различного типа и длины
3.1.2.1. Получение катионных липидов со спейсерами,
представленными остатками длинноцепных аминокислот
3.1.2.2. Получение алкильных глицеролипидов со спейсером сукцинильной природы
3.1.3. Синтез функционагизированных алкильных липидов с ацетальной связью между гидрофильным и гидрофобным доменами
3.2. Изучение биологической активности синтезированных липидов
3.2.1. Исследование цитотоксического действия синтезированных соединений
3.2.2. Изучение возможности применения катионных глицеролипидов алкильного типа в борнейтронзахватной терапии раковых опухолей
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
4.1. Получение алкильных глицеролипидов, содержащих различные функциональные группы в полярном домене
4.1.1. Синтез функционализированных глицеролипидов с полярными головками, представленными аминами гетероциклического и алифатического ряда
4.1.2. Синтез алкильных глицеролипидов со спейсерными группами различного типа и длины
4.1.2.1. Получение катионных липидов со спейсерами, представленными остатками длинноцепных аминокислот
4.1.2.2. Получение алкильных глицеролипидов со спейсером сукцинильной природы
4.1.3. Синтез функционализированных алкильных липидов с ацетальной связью между гидрофильным и
4.2. Изучение биологической активности синтезированных липидов
4.2.1. Исследование цитотоксического действия
синтезированных соединений
5. ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Оказалось, что многие структурные аналоги ФАТ алкильного типа проявляют сильную противоопухолевую активность, ингибируя действие клеточных ферментов и пролиферацию злокачественных клеток, что вызывает их лизис, а также активируют цитотоксические макрофаги, препятствуют образованию метастаз. Одним из соединений, обладающих сильной противоопухолевой активностью, является Эдельфозин i, 1 октадецил2метилгасглицеро3фосфохолин, ЕТОМе, близкий по структуре к ФАТ. Выяснилось, что ЕТОМе ингибирует рост и пролиферацию различных опухолевых клеток i viv и i vi. В настоящее время большое внимание привлекают неприродные представители катионных бесфосфорных глицеролипидов алкильного типа. Интерес к данному классу соединений, прежде всего, связан с возможностью их использования в липосомальной форме для доставки генетического материала в эукариотические клетки, что является центральной проблемой генной терапии. Данные соединения, как правило, являются производными длинноцепных 1,2диалкилглицеринов. Модификация молекулы катионных алкильных глицеролипидов путем введения короткоцепного заместителя в С2 положение глицеринового скелета как у ФАТ приводит к появлению у них таких биологических эффектов, как противоопухолевый, противовирусный антиВИЧ1, ФАТантагонистический или антибактериальный. В связи с этим, представляется актуальным создание новых положительно заряженных глицеролипидов алкильного типа с короткоцепными заместителями при С2 атоме глицерина с целью выявления среди них соединений, обладающих биологической активностью. Так, для исследования действия ферментов, участвующих в метаболизме липидов, или для изучения процессов, протекающих в биологических мембранах, широко используют молекулярные липидные зонды, содержащие флуоресцентные, спиновые, фотореакгивные метки. Кроме того, наличие функциональных групп открывает возможности для получения на основе таких липидов липофильных производных бора для борнейтронзахватной терапии рака. Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры ХТБАС МИТХТ им. М. В. Ломоносова по теме 1Б Синтез супрамолекулярных структур на основе порфиринов, липидов и углеводов с целью изучения процессов, протекающих в клетке, и создания препаратов для онкологии, генной терапии и других областей медицины и при поддержке РФФИ, проекты , 2, 2, научнотехнической программы Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники, подраздел Лекарственные и биологически активные вещества 3. Президента РФ по поддержке ведущих научных школ России НШ3. Получение глицеролипидов с набором алкильных заместителей при С2 атоме углерода и полярных доменов, представленных гетероциклическими и алифатическими аминами, содержащими различные функциональные фуппы. Разработка методов синтеза алкильных глицеролипидов со спейсерными фуппами различной длины. Синтез функционализированных алкильных глицеролипидов с использованием метода метилтиометиловых эфиров. Анализ результатов биологических исследований синтезированных липидов и их борсодержащих производных в экспериментах i vi. ПОЛОЖИТЕЛЬНО ЗАРЯЖЕННЫЕ ГЛИЦЕРОЛИПИДЫ С ПРОСТОЙ ЭФИРНОЙ
Глицеролипиды алкильного типа широко распространены в природе и, благодаря широкому спектру проявляемой ими биологической активности, вызывают неугасающий интерес исследователей уже на протяжении нескольких десятилетий. Среди этих соединений были обнаружены вещества с ФАТантагонистическим, антиВИЧ1 и противоопухолевым действием , а также показана перспективность применения таких липидов в качестве компонентов липосом для доставки генетического материала в эукариотические клетки 4 и при изучении функционирования модельных мембран 5. К настоящему времени накоплено большое количество данных по структуре катионных липидов, их синтезу и зависимостью между структурой и проявляемой ими биологической активностью. У аммониевая реже сульфониевая алифатическая группа с небольшими Сг Сз заместителями алкильного типа либо гетероциклическая головка с положительно заряженным атомом азота или серы пиридиниевая, тиазолиниевая и др.