Синтез аналогов тимидина, модифицированных по 3'-положению

• Автор: Серегин, Кирилл Викторович
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Количество страниц: 146 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

I. Синтез аналогов пиримидиновых нуклеозидов со связью СМ в Зположении.

1. Синтез Зазидо и Заминоаналогов пиримидиновых нуклеозидов.

1.1. Азидоаналоги.

1.2. Аминоаналоги.

2. Синтез Залкиламиноаналогов пиримидиновых нуклеозидов.

2.1. Алкиламиноаналоги тимидина.

2.2. Алкиламиноаналоги уридина.
3. Синтез ЗЫацильных аналогов пиримидиновых нуклеозидов.
4. Синтез Зсульфамидных аналогов тимидина.
5. Синтез ЗизоцианоЗдезокситимидина.
6. Синтез аналогов тимидина, несущих по Зположению электрофильные группы.
7. Синтез производных пиримидиновых нуклеозидов, содержащих по Зположению гетероциклы.
8. Синтез Згидроксиламинопроизводных пиримидиновых нуклеозидов.
9. Синтез Знитроаналогов тимидина.
. Прочие аналоги пиримидиновых нуклеозидов со связью СМ в Зположении.
.1. Синтез Зуреидных аналогов тимидина.
.2. Синтез аналогов уридина с гидразильной и гуанидиновой группами.
3. Синтез Зфосфорамидатного аналога цитидина.
. Синтез цитидиновых аналогов из производных уридина.
II. Биологическая активность пиримидиновых нуклеозидов со связью СЫ в Зположении.
1. Биологическая активность Замино и Зазидоаналогов пиримидиновых нуклеозидов.
2. Биологическая активность Залкиламиноаналогов пиримидиновых нуклеозидов.
3. Биологическая активность ЗМацильных аналогов пиримидиновых нуклеозидов
4. Биологическая активность Зсульфамидоаналогов тимидина. 5 Биологическая активность аналогов тимидина с элекгрофильными группами в Злоложении
6. Биологическая активность пиримидиновых нуклеозидов, содержащих по Зположению гетероциклический заместитель.
7. Биологическая активность Згидроксиламино и Знитроаналогов пиримидиновых нуклеозидов.
РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Введение.
1. Эффективный синтез ЗаминоЗдезокситимидина.
2. Синтез ЗМалкильных производных ЗаминоЗдезокситимидина.
3. Синтез ЗМацильных производных ЗаминоЗдезокситимидина.
4. Синтез ЗизотиоцианоЗдезокситимидина и его производных.
5. Синтез Зуреидных и Зтиоуреидных производных ЗаминоЗдезокситимидина.
6. Синтез ЗМнитрозопроизводного ЗаминоЗдезокситимидина.
7. Синтез производного ЗаминоЗдезокситимидина, содержащего гидразидную функцию по 3положению 1
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Те же авторы осуществили замыкание 2,3ангидроцикла в присутствии 5азидо и бформамидогрупп сх. В первом случае исходный 5азидо30мезил2,5дидезоксиуридин 5 обрабатывали в ТГФ с выходом продукта 6 . Это соединение также было получено другим путем в одну стадию из 7 по реакции Мицунобу. В тех же условиях 5формамидное производное 8 циклизовали в 2,3ангидробформамидо. З.бтридезоксиуридин 9. Схема 2. Зангидро. Здидезоксиуридина также проводили в классических условиях реакции Мицунобу 9 с помощью трифенилфосфина и . После образования ангидроцикла продукт обрабатывают азидирующим агентом 3 13 или 43 в горячем ДМФА, при этом происходит инверсия конфигурации при С3 с одновременным раскрытием цикла сх. В другом подходе использовались хорошо уходящие группы. Ксилопроизводное они мезилировали по Згидроксильной группе, а затем треоЗмезилатную группу замещали азидионом при обработке i3 в ДМФА с выходом . Схема 3. Кгепйэку е1 а1. Зположение в уридине, введя по нему атом хлора. Хлорирование они осуществляли в ДМАА с помощью СС и трифенилфосфина. Последующее нуклеофильное замещение Зхлора проводили с помощью ЫЫ3 в ГМФТА. Интерес представляют и Зазидопроизводные цитидина. Методы их получения аналогичны методам, применяемым для производных тимидина и уридина. Зайцева с сотр. Однако в случае цитидина надо помнить, что при проведении некоторых реакций следует защищать 4аминогруппу. Схема 4. Зайцева 2дезоксицитидин превращала в 4Ыдиметиламинометилиденовое производное , 5гидроксил которого защищали ММТггруппой, а Згидроксильную группу активировали ангидридом трифторметансульфокислоты с образованием производного . Этот промежуточный продукт самопроизвольно циклизовался в 2,3ангидро54метокситритил23дидезоксицитидин , который с помощью иЫ3 превращали в азидопродукт и после удаления 5защитной группы получали целевой нуклеозид . Этот нуклеозид затем переводился в 5трифосфат . ЭигсЬукоу и Кгауе7Бку получили разветвленный ЗазидогидроксиметилЗдезоксицитидин сх. В качестве исходного соединения была выбрана 1,20изопропилиден4гидроксиметила0ксилофураноза . Она получалась окислением 1,20изопропилидена0глюкопиранозы с последующей обработкой раствором параформальдегида с добавлением щелочи. После обработки бензоилхлоридом было получено дибензоилированое производное . ЗГидроксильную группу активировали обработкой ангидридом трифторметансульфокислоты и полученный треоЗтрифлат обрабатывали 3 с общим выходом азидопродукта из . После удаления изопропилиденовой защитной группы и ацетилирования фуранозу конденсировали с силилированным 4Мацетилцитозином в присутствии ЭпСЦ. После удаления всех защитных групп был получен целевой продукт 3азидо4гидроксиметил3дезоксицитидин . Схема 5. ДСНз СНз
О
он

сн. С3. В качестве исходного соединения был взят 2дезоксицитидин . Его превращали в промежуточное 2,3ангидропроизводное , которое затем азидировали i3. После удаления бзащитной группы было получено Зазидопроизводное . Этот нуклеозид затем по методике i и i превращался в бтрифосфат . Схема 6. Зангидроликсоцикла. Ключевой промежуточный продукт 2,3ангидро23дидезоксиликсоуридин авторы получали методом, предложенным i . Схема 7. Исходным соединением служил уридин, который превращали в димезильное производное . После обработки его разбавленной водной кислотой образовывался 2,2ангидронуклеозид . Если обрабатывать соляной кислотой в большом количестве водного ацетона 11, то после часов почти количественно образуется производное . Реакция с МН3Н протекает с образованием кристаллического эпоксида с сохранением бОВгзащитной группы. Ее удаление завершает синтез 2,3ангидро2,3дидезоксиликсоуридина с общим выходом из уридина. НоНепЬегд е1 а1. ЗазидобОбензоилЗдезоксиарабиноуридина а сх. Азидирующим агентом служил МН4Ыз. Эта аммонийная соль дает слабо кислую реакцию среды, которая ведет к относительно быстрому расщеплению ангидроликсоцикла и позволяет упростить процедуру выделения продукта. Соль вводили в десятикратном избытке, проводили реакцию в кипящем этаноле. Атака азидионом протекала регеоселективно с образованием только Зазидоарабиноизомера а с выходом .