Синтез и свойства анионных полиэлектролитов, содержащих фрагменты аминокислот и наноструктурирующих белков капсида ВИЧ

• Автор: Карасева, Екатерина Николаевна
• Шифр специальности: 02.00.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 135 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .

1.1. Анионные полиэлектролиты на основе чередующихся

сополимеров малеинового ангидрида .

1.1.1. Синтез, состав и строение.

1.1.2. Физиологическая активность

1.1.3. Молекулярная масса как фактор биофункциональной активности и известные методы ее регулирования

1.2. Направления модификации сополимеров малеинового ангидрида

для усиления их противовирусной активности

1.2.1. Мембранотропные производные

1.2.2. Имитаторы вирусраспознающих клеточных рецепторов
1.2.3. Производные, содержащие фрагменты вирусных белков .
1.3. Состояние проблемы конструирования ингибиторов ВИЧинфекции и постановка задач собственных исследований
Глава II. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ .
2.1. Радикальная циклосополимеризация малеинового ангидрида и дивинилового эфира в присутствии различных агентов передачи цепи.
2.1.1. Синтез сополимера в присутствии тетрагидрофурана
2.1.2. Контролируемая радикальная сополимеризация в присутствии агентов обратимой передачи цепи
2.2. Синтез полипептидных фрагментов матриксного белка капсида
2.2.1. Выбор региона искусственной имитации природного белка
2.2.2. Синтез полипептидных моноаминореагентов
2.3. Синтез гибридных полиэлектролитов, содержащих амипосульфокислоты и или полипептидные фрагменты.
2.3.1. Прививка целевых аминореагентов к сополимерам малеинового ангидрида
2.3.2. Гидролиз продуктов в кислотноанионные формы.
2.3.2. Очистка и получение полимерных субстанций для биологических испытаний
2.4. Анализ результатов биологических испытаний и соотношений химическая структура биологическая активность
Глава III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Радикальная сополимеризация
3.2. Полипептидиый синтез
3.3. Синтез модифицированных сополимеров и подг отовка субстанций для биологических испытаний
3.4. Методы анализа чистоты, состава и структуры продуктов
ВЫВОДЫ .
ЛИТЕРАТУРА


Причем, если второй мономер как и МАН гомополимеризуется с трудом, то независимо от соотношения мономеров в исходной реакционной смеси в продукте сополимеризации со значимым выходом образуется только чередующийся сополимер, а максимальный выход продукта достигается при молярном отношении мономеров в исходной смеси, равном 1 1 ,. Во всех случаях, не осложненных стерическими затруднениями, наличием подвижных атомов водорода или конкурирующих двойных связей в заместителях , 2, 3, 4, в отличие от гомополимеризации МАН, его сополимеризация с донорными мономерами протекает легко с высокими выходами, согласно реакции 4. Полученные при этом продукты 3 гидролизуются в чередующиеся анионные полиэлектролиты 4 по реакции 5. Поскольку донорноакцепторные взаимодействия МАН с сомономером и или радикальным центром роста цепи играют существенную роль в обеспечении механизма чередования в процессе полимеризации, то сам процесс в значительной степени подвержен влиянию факторов, препятствующих этим взаимодействиям. С другой стороны, повышение полярности среды благоприятно увеличению степени переноса заряда и реакционной активности комплекса между мономерами, что может приводить и к росту скорости полимеризации . К смещению равновесия в сторону распада донорноакцепторных комплексов снижению их концентрации в реакционной среде, и нарушению строгого чередования мономеров в процессе сополимеризации приводит также повышение температуры . Таким образом, для успешного синтеза строго чередующихся анионных полиэлектролитов в ряду гидролизатов сополимеров МАН необходима оптимизация условий полимеризации 4 с учетом вышеуказанных факторов, в частности, подбор оптимальных растворителей, умеренных температур реакции и эффективных при этих температурах способов инициирования. В рамках направленного синтеза конечных карбоксикислотиых полиэлектролигов 4, соответствующих гидролизатам сополимеров МАН, следует отметить аспект возможности замены ангидрида на малсиновую кислоту МАК для сополимеризации с теми же сомономерами. В принципе такой путь синтеза осуществим 7, , однако по акцепторной активности кислотный мономер МАК уступает ангидридному МАН. Это снижает эффективность донорноакцепторных взаимодействий и при прочих равных условиях приводит к большей вероятности образования 7 не чередующихся, а статистических сополимеров 6 ,
3 т
п
Наличие карбоксикислотпых групп в молекулах МАК расширяет также диапазон возможных побочных состояний и процессов, например, ионизации мономера, солеобразования, передачи цепи, и т. Кроме того, путь предварительного синтеза сополимеров МАН реакция 4, стр. В частности, как будет показано ниже см. МАМ удобны для дозированной частичной модификации биофункциональными фармакофорами с завершающим гидролизом остаточных ангидридных циклов. В конечном итоге получаются целевые анионные полиэлектролиты, но модифицированные фармакофорами. Таким образом радикальная сополимеризация МАН с электронодонорными ненасыщенными соединениями удобный путь синтеза реакционноспособных предшественников анионных полиэлектролитов чередующейся структуры. Обеспечение такой структуры требует, как указано выше, определенных условий радикальной полимеризации подбор растворителя апротонного типа, отсутствие конкурирующих донорноакцспторных примесей, температура, способ инициирования. Процесс сополимеризации несколько усложняется при переходе от моноеновых олефиновых, моновиниловых к диеновым сомономерам. Так, в реакционных смесях МАН с диенами, конкуренцию реакциям радикальной чередующейся сополимеризации 8 могут составить реакции диендиенофильного синтеза реакции ДильсаАльдера 9. При этом продуктами завершающего гидролиза могут быть как анионные полиэлектролиты 8 по реакции , так и примеси гидролизатов аддуктов ДильсаАльдера 9 по реакции И . Образование сополимера или аддукга и их соотношение в конечных продуктах регулируется условиями синтеза, в частности, температуры и инициирования , , . Присутствующие в структуре сополимера 7 остаточные двойные связи несут в себе дополнительный потенциал побочных реакций с образованием ответвлений и сшивок. Более того, в литературе описаны случаи, когда образующиеся аддукты ДильсаАльдера способны не только конкурентно связывать мономеры, или представлять собой новый мономер, но и проявлять ингибирующее воздействие на сам процесс сополимсризации.