Пути создания биоселективных полимерных систем комбинированного противовирусного действия

• Автор: Сербин, Александр Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.06
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 333 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

Глава I. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

вирусы как продукт природной химии ВМС и химия ВМС как закономерный инструмент создания противовирусных средств

1.1. Макромолекулярные основы жизненного цикла вирусов.

1.2. Биополимерныс аспекты противовирусного иммунитета.

1.3. Низкомолекулярные противовирусные агенты и современные проблемы противовирусной терапии

1.4. О применении ВМС в сфере создания противовирусных агентов

1.5. Проблемы, перспективы и задачи

Глава II. МОЛЕКУЛЯРНОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ СТРАТЕГИЯ

СОЗДАНИЯ НОВЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СИСТЕМ НА ПОЛИМЕРНОЙ ОСНОВЕ.

II. 1. Стратегические приоритеты и молекулярные инструменты
II.2. Прогноз химических структур для создания искусственных ВМСсистем комбинированной противовирусной защиты
.2.1. Медиаторы косвенного воздействия на вирусы
.2.2. Молекулярные мишени для прямого терапевтического вмешательства
И.2.3. Макромолекулярные аспекты конструирования антиВИЧ агентов
Глава III. АНИОННЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ НОСИТЕЛИ
ПРОТИВОВИРУСНЫХ ФУНКЦИЙ
III.1. Полимерные структуры, синтез и особенности управления макромолекулярными параметрами
III. 1.1. Критерии отбора.
III. 1.2. Синтетические полимерные аналоги янтарной кислоты
III. 1.3. Полианионы на основе природных полисахаридов
III. 1.4. Модуляция анионогенной активности полимеров
III.2. Исследование структурноуправляемых биофункциональных свойств
анионных ВМС
Ш.2.1. Токсикологическая безопасность
Ш.2.2. Иммуномодулирующая противовирусная активность
Ш.2.3. Прямая противовирусная активность
Ш.З. Выбор базовых полианионных матриц для создания ВМСсистем комбинированного противовирусного действия
Глава IV. ПОЛИМЕРНЫЕ СИСТЕМЫ, СО СТРУКТУРНО УСИЛЕННЫМИ
АДРЕСНЫМИ ПРОТИВОВИРУСНЫМИ ФУНКЦИЯМИ
IV Формы и методы синтеза
IV. 1.1. Основные подходы к инкорпорации фармакофоров в
макромолекулярные системы базовых полианионов
IV. 1.2. Введение фармакофоров на стадии полимеризации
IV. 1.3. Введение фармакофоров на стадии полимераналогичной
модификации
IV.2. Продукты синтеза бинарных систем Полианионфармакофор
IV.2.1. Общая структурная формула и сводная таблица синтезированных
систем
IV.2.2. Адамантан содержащие полианионные системы
IV.2.3. Норборнан и норборнсн содержащие поланионные системы
IV.2.4. Циклоалкан и фенил содержащие полианионные системы
IV.2.5. Полимстилен и холестерин содержащие полианионные системы
IV.2.6. Азидотимидин содержащие полианионные системы
I V.3. Имитаторы ВИЧспсцифических рецепторов клеток человека
IV.3.1. Анализ структурнофункциональной организации природных
ВМС рецепторов 5 и X4
IV.3.2. Принципы структурнофункционального конструирования синтетических полимерных имитаторов ВИЧ восприимчивых рецепторов
IV.3.3. Продукты синтеза рецепторимитационных полимерных систем
Глава V. ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ СТРУКТУРААКТИВНОСТЬ ФАРМАКОФОРМОДИФИЦИРОВАННЫХ ПОЛИАНИОННЫХ СИСТЕМ
V Общие закономерности модуляции биофункционалъных свойств на уровне разработанных ВМСсистем
V. 1.1. Токсикологическая безопасность
V.1.2. Модуляция противовирусного потенциала полиапнонов
V. 1.3. Модуляция противовирусного потенциала фармакофоров
V.I.4. Расширение диапазона защиты от различных вирусов и синергизм
действия
V.2. Многоуровневая комбинированная защита от ВИЧ
V.2.I. Мембранотропныс полианионные системы, содержащие
фармакофоры каркасной структуры и их моноцикличсские аналоги
V.2.2. акцентированные мембранотропные системы
V.2.3. Имитаторы ВИЧспецифических рецепторов клеток человека
V.3. К вопросу о предотвращении лекарственной резистентности вирусов
Глава VI. МУЛЬТИКОМБИНИРОВАННЫЕ
ИНТРА И ИНТЕР ПОЛИМЕРНЫЕ СИСТЕМЫ
VI.1. Интерполимерный синергизм и антагонизм биологического действия полимерных систем в режиме вариации структуры фармакофора
VI.2. Интраполимсрныс системы кооперации различных групп
противовирусных фармакофоров
VI.3. Интерполнчерные комплексы и иные надмолекулярные системы
VI.3.1. Интерполимерные комплексы
VI.3.2. Гидрогели
VI.3.3. Микрочастицы
VI.3.4. Липосомы
ЗАКЛЮЧЕНИЕ итоги, перспективы, выводы
ЛИТЕРАТУРА


Электростатическое притяжение вирионов к поверхности клеток способствует их концентрированию вблизи клеточных мембран. Но в водной фазе биологических сред такие взаимодействия, не подкрепленные устойчивыми межмолекулярными связями на более коротких дистанциях, носят обычно обратимый характер. Подобно типичным интерполимерным комплексам полиэлектролитов поликатионные ВМСсснсоры внешней оболочки вирионов переходят от молекулы к молекуле полианионных ВМС поверхности клетки. I РцУ i II . Различные виды и подвиды вирусов эволюционно приспосабливаются к распознаванию своих пермиссивных клеток и первым шагом в таком распознавании является обнаружение строго определенных клеточных рецепторов, молекулы которых могут быть использованы лигандами внешней оболочки вируса для специфической адсорбциификсации на клеточной поверхности. Так, на вышерассмотренном примере ВИЧ1 его оболочечный белок выполняет бинарную функцию не только электростатического притяжения к клеточным поверхностям, но и лиганда специфической адсорбции прикрепления избирательно к вполне определенным рецепторам на поверхности клетокмишеней. ВИЧинфицированию обнаружили, что главным рецептором, который используется вирусом для специфического прикрепления к клеточной поверхности адсорбции, является клеточный рецептор С , который экспонируется на поверхности многих клеток организма человека. Молекула этого рецептора также представляет собой полимерное ВМС белковой полипептидной природы достаточно сложного строения. Полимерный остов СВ4 состоит из 3 аминокислотных остатков . Сконец макромолекулы заякорен трансмембранным доменом в плазматическую мембрану клетки и частично проникает в цитоплазму. По основная часть молекулы находится с внешней стороны клеточной мембраны, и обращена во внеклеточную среду в виде шипа из четырех последовательных доменов от 4го у основания мембраны к 1му на Ыконце макромолекулы. Модели пространственной структуры внеклеточной части полимерного ВМС СЭ4 представлены на рис. Рис. На рис. ВИРУСр0. В организме человека С играет крайне важную роль в системе иммуннорецепторного распознавания чужеродных антигенов и запуска синтеза антиген нейтрализующих антител, подробнее в разделе 1. ВИРУС 3 3 4. ВИРУС . Центральный регион связывания аминокислотный мотив VI в районе константного домена С4 и домен 1 рецептора 4 с гидрофобным карманом в районе фенилаланина и положительно заряженным аргинином ,,,,, . Дополнительный стабилизирующий контакт в районе петель VIV2, в частности, в интервале аминокислотной последовательности основные 6, 7 глнкозилир, 8,1,4,9 ,. Как показали расчеты, при интерполимерном взаимодействии с 4 образуется сложная сеть межмолекулярных связей с участием электростатических сил солевых мостиков, водородных связей, Ван дер Ваальсовых и др. Описанный пример интерполимерного взаимодействия лиганд вирусной оболочки рецептор клетки приводит к специфической адсорбции фиксации вируса на клеточной поверхности. Но, как показали исследования последних лет, специфическая адсорбция, основанная только на механизме бинарного интерполимерного взаимодействия 1 лиганд вируса 1 рецептор клетки далеко не всегда завершается проникновением вируса внутрь клетки. Так, наличие рецептора 4 на клеточной поверхности в большинстве случаев является условием необходимым для ВИЧинфицирования клетки, но отнюдь не достаточным. Вирусу требуются некоторые дополнительные полимерные ВМС факторы, о которых будет сказано ниже, для запуска механизма вскрытия защитного рубежа клетки ее плазматической мембраны. Рис. Схема мсжмолскулярного взаимодействия между СП4 и др 0. ВИРУС СБ4КЛЕТКА со стороны вирусного лиганда играют домены СЗ и С4, а со стороны клеточного рецептора Ыконцевой домен . Дополнительную стабилизацию комплекса обеспечивает взаимодействие гликозидного ответвления домена макромолекулы С с карманом в районе У1У2 петель р0. КЛЕТКА
Рис. Ер. Гликопротеиновые макромолекулы оболочки вируса обозначены коричневым цветом с гликозидными фрагментами синего цвета. Внеклеточная часть макромолекул клеточных рецепторов С желтого цвета.