Носители противоопухолевых препаратов на основе синтетических полипептидов

• Автор: Буров, Сергей Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.06, 02.00.10
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 217 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. АНАЛОГИ ЛЮЛИБЕРИНА В КАЧЕСТВЕ НОСИТЕЛЕЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ

1.1.1. Проблема избирательности действия противоопухолевых препаратов.

1.1.2. Изучение взаимосвязи структура активность в ряду аналогов люлиберина.

1.1.3. Молекулярнобиологические основы противоопухолевого действия агонистов и антагонистов люлиберина
1.1.4. Применение аналогов люлиберина в качестве носителей противоопухолевых препаратов.

1.2. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ

РГЮПЕПТИДОВ.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ АНАЛОГОВ ЛЮЛИБЕРИНА, ОБЛАДАЮЩИХ

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ

2.1. Носители цитотоксических агентов на основе аналогов люлиберина
с укороченной аминокислотной последовательностью.
2.2. Получение конъюгатов цитотоксических агентов и аналогов люлиберина с полной аминокислотной последовательностью
2.3. Синтез полипептидпых носителей, обладающих собственной цитотоксической активностью.
2.4. Синтез полипептидпых носителей, содержащих сигнал ядерной локализации. . .
ГЛАВА 3. НОСИТЕЛИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА
ОСНОВЕ КСППЕПТИДОВ.
ГЛАВА 4. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛИПЕПТИДНЫХ НОСИТЕЛЕЙ
ДЛЯ ДОСТАВКИ СУИЦИДНОГО ГЕНА В ОПУХОЛЕВЫЕ
КЛЕТКИ.
ГЛАВА 5. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
5.1. Качественные реакции.
5.2. Определение стабильности аналогов в плазме крови. . . .
5.3. Синтез вспомогательных реагентов.
5.4. Твердофазный синтез пептидов.
5.5. Синтез аналогов люлиберина с укороченной аминокислотной последовательностью.
5.6. Синтез аналогов люлиберина, содержащих 9 аминокислотных остатков.
5.7. Синтез пептидов, содержащих сигнал ядерной локализации . . . .
5.8. Синтез носителей на основе пептидов.
5.9. Синтез пептидов, использованных в составе систем
доставки генов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
ЛИТЕРАТУРА


Так, в случае линейных полимеров приходится иметь дело с полидисперсными композициями, содержащими соединения с различным молекулярным весом. В результате этого характер освобождения действующего вещества становится непредсказуемым, а его эффективность снижается. Пониженная скорость диффузии высокомолекулярных соединений через кровеносные сосуды и ее зависимость от наличия градиентов давления затрудняет проникновение лекарственных препаратов в ткани солидных опухолей . При этом увеличение сродства макромолекул к клеткаммишеням оказывает незначительное влияние на эффективность противоопухолевого действия при наличии проблем, связанных с низкой проницаемостью кровеносных сосудов и возможностью выведения препаратов из организма . Дальнейшее развитие рассматриваемого подхода связано с возможностью применения в качестве носителей противоопухолевых препаратов полимеров, обладающих собственной биологической активностью. Терапевтическое действие таких соединений связано либо с их непосредственным влиянием на злокачественные клетки, либо со стимуляцией иммунной системы организма. Вместе с тем, авторы работы , не исключая возможности использования данного типа носителей в будущем, указывают на ряд потенциальных осложнений. Синтез соединений, содержащих два действующих компонента, делает более сложным анализ. При этом биологические свойства полимерного носителя находятся в сильной зависимости от его молекулярного веса. В случае использования природных макромолекул, обладающих противоопухолевой активностью, к числу возникающих проблем добавляется иммуногенность и короткое время полужизни в кровяном русле. Несмотря на высокую эффективность на стадии клинических испытаний, которую показали конъюгаты полимерных носителей с химиотерапевтическими агентами, вопросы, связанные с их фармакокинетикой все еще требуют тщательного изучения . Так, для конъюгата сополимера М2гидроксипропилметакриламида и доксорубицина первого синтетического препарата этого типа, клинические испытания начались еще в году . Тем не менее, исследователи так и не пришли к единому мнению относительно различий в механизме действия полимерного препарата и свободного доксорубицина. Интерпретация экспериментальных данных осложняется тем обстоятельством, что все полученные конъюгаты содержат от 1 до 0. В настоящее время попытки дальнейшего повышения противоопухолевой активности рассматриваемых полимерных систем связаны с применением более эффективных носителей, комбинированной терапией и выявлением новых мишеней действия лекарственных препаратов на основе молекулярнобиологического анализа особенностей роста и развития злокачественных новообразований. Помимо способности к неконтролируемому делению, для опухолевых клеток характерен усиленный метаболизмом и ряд особенностей передачи внутриклеточного сигнала. При этом в качестве мишени используются белки, регулирующие процессы деления опухолевых клеток, что позволяет значительно уменьшить опасность для нормальных тканей 5. Важным отличием многих опухолей является повышенная экспрессия определенных белков или рецепторов, расположенных на поверхности клеточной мембраны. В первом случае речь идет о так называемых опухолевых антигенах, которые подразделяются на несколько групп . К опухолеассоциированным антигенам относят тканеспецифичные белки, присутствующие как на нормальных, так и на опухолевых клетках, имеющих происхождение из той же ткани например, меланомные антигены белки, вовлеченные в синтез меланина. Многие белки экспрессированы в нормальных тканях на минимальном уровне и гиперэкспрессированьт в случае опухолевых клеток, что позволяет использовать их в качестве мишеней для специфической иммунотерапии. Неоантигены, отсутствуют на клеточной поверхности тканей, из которых образуется опухоль и экспрессируются в других нормальных тканях. Они появляются в результате опухолевой трансформации, приводящей к активации генов, молчащих в нормальных клетках. В качестве примера можно привести раковотестикулярные антигены , , , , , встречающиеся на клетках меланомы и нормальных клетках яичек и плаценты . Опухолеспецифичные антигены присутствуют только на опухолевых клетках.