Синтез, исследование строения и NO-донорной активности нитрозильных комплексов железа с 2-меркаптоимидазолами

• Автор: Руднева, Татьяна Николаевна
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Черноголовка
• Количество страниц: 145 с. : ил.

1.1. Физиологическое значение и биохимия оксида

азота и его форм

1.1.1. Методы определения i viv и i vi

1.1.2. Роль оксида азота в неопластическом процессе

1.2. Эндогенные и экзогенные доноры оксида азота

1.3. Комплексы железа в биологических системах

1.3.1. Железосерные комплексы

1.3.2. Нитрозильные железосерные комплексы аналоги биорезервуаров 0. Методы синтеза, строение и свойства

1.4 Функциональные лиганды в синтезе нитрозильных

железосерных комплексов

1.4.1 Координационная способность и биологические

свойства гетероциклических тиолов ряда имидазола
Глава 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
2.1. Синтез нитрозильных комплексов железа
2.2. Физикохимические методы исследования
2.2.1. Рентгеноструктурный анализ
2.2.2. ИКспектроскопия
2.2.3. Мессбауэровская спектроскопия
2.2.4. Массспектроскопия
2.2.5. Магнитные измерения
2.2.6. Электрохимическое определение 0 при разложении нитрозильных железосерных комплексов
2.2.7. Реакции серанитрозильных комплексов железа с гемоглобином в водных растворах ДМСО вода
Глава 3. СИНТЕЗ, ИССЛЕДОВАНИЕ ФИЗИКОХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И ИОДОНОРНОЙ СПОСОБНОСТИ ТИОСУЛЬФАТНОГО НИТРОЗИЛЬНОГО КОМПЛЕКСА ЖЕЛЕЗА КАК ИСХОДНОГО СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ СИНТЕЗА НИТРОЗИЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ ЖЕЛЕЗА С 2МЕРКАПТОИМИДАЗОЛАМИ Глава 4. СИНТЕЗ И ФИЗИКОХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НИТРОЗИЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ ЖЕЛЕЗА С 2МЕРКАПТОИМИДАЗОЛАМИ
4.1. Синтез и исследование молекулярного и кристаллического строения нитрозильных комплексов железа с производными 2меркаптоимидазола
4.2. Магнитные свойства нитрозильных комплексов железа с 2меркаптоимидазолами
Глава 5. ЫОДОНОРНАЯ АКТИВНОСТЬ НИТРОЗИЛЬНЫХ
КОМПЛЕКСОВ ЖЕЛЕЗА С 2МЕРКАПТОИМИДАЗОЛАМИ
5.1. Массспектры газовой фазы при разложении поликристаллов нитрозильных комплексов железа с 2меркаптоимидазолами
5.2. Реакции серанитрозильных комплексов железа с гемоглобином в растворах ДМСО вода
5.3. ИОдонирование нитрозильных комплексов железа с 2меркаптоимидазолами в растворах ДМСО вода
ЛИТЕРАТУРА
ПРИЛОЖЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ


Индуцибельная появляется в клетках только после индукции их бактериальными эндотоксинами и некоторыми медиаторами воспаления, такими как интерферон, фактор некроза опухоли и др. Количество 0, образующегося под влиянием i, может варьироваться и достигать больших количеств наномолей. При этом продукция 0 сохраняется длительнее. Одновременно, в очаге воспаления накапливается супероксид, который вызывает повреждение белков и липидов клеточных мембран, что и объясняет ее цитотоксическое действие на клеткумишень. Следовательно, 0, избыточно накапливаясь в клетке, может действовать двояко с одной стороны вызывать повреждение ДНК и с другой давать провоспалительный эффект 2,. Оксид азота способен инициировать ангиогенез образование кровеносных сосудов. В случае инфаркта миокарда оксид азота играет положительную роль, т. Повреждение ДНК под действием 0 является одной из причин развития апоптоза запрограммированный физиологический процесс клеточного самоубийства, направленный на удаление клеток, утративших свои функции , . В экспериментах 3 наблюдалось дезаминирование дезоксинуклеозидов, дезоксинуклеотидов и неповрежденной ДНК при воздействии аэрированного раствора 0 1. Этот процесс ответственен за повышение чувствительности клеток к алкилирующим агентам и ионизирующему излучению, что используется в антираковой терапии . При этом большие дозы синтезированного газа не оказывают токсического влияния на клетки, в которых они образуются изза высокой активности в этих клетках супероксидцисмутазы СОД, катализирующей распад токсических радикалов и удаляющий супероксид. Биологический эффект оксида азота может значительно ослабиться его гибелью в выше описанных реакциях или его связыванием с другими соединениями, в первую очередь с гемоглобином. Для повышения эффективности его действия клетки используют способность этого агента включаться в различные соединения, защищающие 0 от различных воздействий при переносе его как внутри, так и особенно между клетками и тканями. В качестве таких соединений могут выступать нитрозотиолы 0 и динитрозильные комплексы негемового железа 7, . Весьма интересно, что 0 может дезактивировать , связываясь в качестве шестого лиганда с железом темного кофактора. Существует несколько предположений относительно того, почему не происходит самоинактивации синтаз экранирование гема лигандом, который представляет собой фрагмент аминокислоты возникновение гидроксигема на конечном этапе образования 0 или возникновение комплекса гемцитруллин, который медленно диссоциирует и 0 успевает диффундировать в сторону от активного центра гема . Биосинтез оксида азота состоит из двух каталитических циклов сначала аргинин окисляется до промежуточного гидроксиЬаргинина, затем гидроксиЬаргинин окисляется до цитруллина и оксида азота рис 2. В то время как механизм образования гидроксиЬаргинина хорошо объяснен, большое противоречие возникает вокруг второй стадии окисления. Наиболее общепринятый механизм предполагает двухэлектронное восстановление кислорода одним электроном, прибывающим от НАДФ и другого от гидроксиЬаргинина 9,. Клиренс 0 скорость очищения крови от 0 в процессе его химических превращений происходит путем образования нитритов и нитратов составляет в среднем не более 5 секунд. В клиренс могут быть вовлечены промежуточные ступени, связанные с гемоглобином или со взаимодействием с супероксидом с образованием пероксинитрита. Оксид азота может быть восстановлен 0редуктазой ферментом, тесно связанным с МОсинтазой. Рис. Следует отметить, что, помимо Юсинтазного пути есть альтернативный источник продукции оксида азота в организме нитритнитратксантиноксидазный. Ксантиноксидаза способна генерировать 0, используя как субстрат нитритионы, и может функционировать в присутствии НАДФ без кислорода в условиях гипоксии . Исследования показывают, что в биологических процессах участвует не только свободнорадикальная форма оксида азота 0, но и его восстановленная 0 и окисленная 0, ОЫОО формы. Это дает огромное разнообразие в поведении от окислительного до восстановительного, от нуклеофильного до электрофильного рис.