Синтез и свойства производных 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты

• Автор: Путис, Сергей Михайлович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 130 с.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР МЕТОДЫ СИНТЕЗА

ТЕТРАЗОЛИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

1.1. Производные тетразол5илуксуской кислоты

1.1.1. Синтез тетразол5илацетильного фрагмента 1,3диполярным циклоприсоединением

1.1.2. Взаимодействие производных малоновой кислоты с А3 и азидами.

1.1.3. Внутримолекулярная перегруппировка азометинов

1.1.4. Внутримолекулярная перегруппировка гетероциклов

1.2. Производные тетразолилуксусных кислот.

1.3. Кислотноосновные свойства тетразолилуксусных кислот

1.4. Методы синтеза амидов и гидр азидов тетразол1 2илуксусных кислот.
1.5. Применение производных тетразолилалкановых кислот.
1.5.1. Соединения, обладающие противомикробным действием
1.5.2. Вещества противовоспалительного действия.
1.5.3. Вещества, действующие на центральную нервную систему
1.5.4. Производные тетразолилалкановых кислот, в синтезе
модифицированных пептидов.
1.5.5. Вещества, не медицинского назначения.
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Общая концепция синтеза амидов 5фенилтетразол2илуксусныой кислоты и гетероциклических соединений на их основе
2.2. Синтез амидов 5фенилтетразол2илуксусной кислоты
2.2.1. Этиловый эфир 5фенилтетразол2илуксусной кислоты.
2.2.2. Хлорангидрид 5фенилтетразол2илуксусной кислоты
ф 2.3. Ацилирование аминов ЭТИЛОВЫМ ЭФИРОМ 5ФЕНИЛТЕТРАЗОЛ
ИЛУ КСУСНОЙ КИСЛОТЫ
2.4. Ацилирование аминов хлорангидридом 5фенилтетразол
ИЛУКСУСНОЙ кислоты.
2.5. Синтез гетероциклических соединений на основе амида ГИДРАЗИДА 5ФЕНИЛТЕТРАЗОЛ2ИЛУКСУСНОЙ кислоты.
2.5.1. Реакция гидр азида 5фенилтетразол2илуксусной кислоты с Бметилизотиомочевиной
2.5.2. Реакция гидразида 5фенилтетразол2илуксусной кислоты с
бромистым цианом.
2.5.3. Ацилирование гидразида 5фенплтетразол2илуксусной кислоты хлорангидридами карбоновых кислот.
2.5.4. Реакция гидразида 5фенилтетразол2илуксуспой кислоты с
изотиоцианатами
2.5.5. Реакция гидр азида 5фенилтетразол2илу ксусной кислоты с
сероуглеродом
2.6. Рекомендации к практическому применению полученных соединений.
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. Приборы и оборудование
3.2. Этиловый эфир 5фенилтетразол2илуксусной кислоты .
3.3. 5ФЕНИЛТЕТРАЗОЛ2ИЛУКСУСНАЯ КИСЛОТА .
3.4. ХЛОРАНГИДРИД 5ФЕНИЛТЕТРАЗОЛ2ИЛУКСУСНОЙ кислоты
3.5. Общая методика получения амидов
3.6. Общая методика получения амидов .
3.7. Н,Ы,Бис5фенилтетразол2илметилкарбонил 1,2гидр азин .
3.8. АЦИЛИРОВАНИЕ ХЛОРАНГИДРИДОМ АЗААМИНОВ И ДИАЗАКРАУН6
3.9. Н,ЫБИС2ТЕТРАЗОЛ5ИЛЭТИЛАМИД 5ФЕНИЛТЕТРАЗОЛ
ИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
3 3Аминофенилтетразол2илметил1,2,4Штриазол .
3 2Аминофенилтетразол2илметил1,3,4оксадиазол .
3 АЦИЛИРОВАНИЕ ГИДРАЗИДА 5ФЕИЛТЕТРАЛ2ИЛУксусной кислоты ХЛОРАНГДРИДАМИ КАРБОНОВЫХ кислот.
3 Общая методика получения 2замещенных фенилтетразол
илметил1,3,4оксадиазолов
Фенил 1 5фенилтетразол2ил метилкарбонилтиосемикарбазид.
3 2Фениламинофенилтетразол2илметил1,3,4тиадиазол
3 3Меркапто4фенилфенилтетразол2илметил1 ,2,4триазол
3 Калиевая соль фенилтетразол2илметилкарбонилгидразин
1 дитиокарбоновой кислоты .
3 2Меркаптофенилтетразол2илметил1,3,4оксадиазол
3 2Меркаптофенилтетразол2илметил1 ,3,4тиадиазол 0
3 4АМИНО3МЕРКАПТОФЕНИЛТЕТРАЗОЛ2ИЛМЕТИЛ1,2,4ТРИАЗОЛ 1.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
ОСНОВНОЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ РАБОТЫ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность


Несмотря на то, что тетразол был открыт Бладиным в году 3, тетразолилуксусные кислоты были впервые получены относительно недавно в году. Они заняли свою нишу как реагенты синтеза тетразолсодержащих соединений, для медицины и сельского хозяйства. Наиболее широкое распространение тетразолилуксусные кислоты получили в синтезе новых лекарственных препаратов. Это прежде всего обусловленно открытием в середине х годов прошлого века полусинтетического цефалоспоринового антибиотика Цефазолин Кефзол, в состав которого входит тетразол1 илацетильный фрагмент рис. Рис. Химическая структура препарата Цефазолин Цефазолин является одним из основных антибиотиков цефалоспоринового рядя первого поколения. Для простейших тетразолилуксусных кислот можно выделить три различных изомера, а именно тетразол5ил, тетразол1ил и тетразол2илуксуные кислоты. Методы синтеза тетразол5илуксусных кислот кардинальным образом отличаются от методов синтеза тетразолилуксусных кислот. В свою очередь принципиального отличия в методах синтеза тетразол1ил и тетразол2илуксусных кислот нет. Аналитический обзор состоит из пяти основных разделов. Ниже обсуждаются методы синтеза производных тетразол5илуксусной кислоты, производных тетразол1 2илуксусных кислот, кислотноосновные свойства тетразолилуксусных кислот, методы синтеза амидов тетразолилуксусных кислот, а также применение производных тетразолилуксусных кислот. Впервые тетразол5илуксусная кислота была получена Якобсоном и Амстутцом 5. Авторы получили ряд 1замещенных5Ятетразол5илуксусных кислот путем трансметаллирования тетразолов при С, содержащих водородный атом у ауглерода заместителя в положении 5 цикла. Схема 1. Этим способом были получены 1фенилтетразол5илуксусная кислота, 1нафтилтетразол5илуксусная кислота и другие соединения этого ряда. Метод хорошо зарекомендовал себя для синтеза тетразолилуксусных кислот, имеющих электроноакцепторные заместители у метиленовой группы в положении 5 тстразолыюго цикла. Однако изза экспериментальных трудностей данный способ не получил широкого распространения. Можно выделить несколько основных подходов к синтезу соединений содержащих тетразол5ил ацетильную группу, а именно 1,3диполярное циклоприсоединение взаимодействие производных амидов малоновой кислоты с НЫз и азидами внутримолекулярная перегруппировка азометинов и внутримолекулярная перегруппировка гетероциклов. В ранних работах описывается получение 5замещенных тетразолов взаимодействием азотистоводородной кислоты с нитрилами 6. ЯЫ Шз

Ут
Схема 1. Этот метод не нашел практического применения ввиду высокой токсичности и взрывоопасности азотистоводородной кислоты. В настоящее время в качестве азидирующего агента в основном используют аммониевые соли азотистоводородной кислоты. Реакцию чаще всего проводят в апротонном диполярном растворителе ДМФА при температуре С. ИМГОз ЛСЫ
я

о
Схема 1. Скорость циклоприсоединения возрастает с увеличением электроноакцепторных свойств заместителя Я в нитриле и электронодонорных свойств заместителей Я в аммониевых солях азотистоводородной кислоты. Известно, что для процессов 1,3диполярного циклоприсоединения характерны низкие значения энтропии активации, поэтому процесс проводят, как правило, при высокой температуре, применяя длительную выдержку. Схема 1. Аналогичным образом протекает образование эфиров тетразол
илуксусных кислот в присутствии солей Со или Рс1 , при этом скорость реакции сокращается с до 6 ч 9. Схема 1. Оксимы эфиров циануксусных кислот также легко вступают в реакцию азидирования, с азидом натрия. Именно таким образом, с последующим восстановлением оксимной группы диоксидом платины были получены Самино производные тетразол5илуксусной кислоты Дтетразол5ил глицины . Схема 1. Похожий вариант синтеза тетразолов, описали авторы работы II, однако вместо оксима ими был использован гидразон. Описаны также методы синтеза сложных производных тетразол5илуксусной кислоты, модифицированных по карбоксильному фрагменту, азидированием соответствующих нитрилов непредельных карбоновых кислот . О СИ м
ЯО
Схема 1.