Особенности фосфорилирования и ацилирования β-циклодекстрина и его производных

• Автор: Кудрявцева, Наталия Александровна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 146 с. : ил.

1. Особенности химии и применения циклодекстринов

Литературный обзор

1.1. Селективная модификация циклодекстринов.

1.1.1. Синтез бутилдиметилсилильных производных циклодекстрина

1.1.2. Удаление силильных защит производных циклодекстрина

1.1.2.1. Удаление синильной защиты обработкой тетрабутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране.

1.1.2.2. Удаление синильной защиты фторидом аммония

1.1.2.3. Удаление синильной защиты эфиратом трехфтористого бора

1.1.3. Синтез тозилированных производные Рциклодекстрина

1.1.3.1. Тозилирование первичных гидроксильных групп Рциклодекстрина.

1.1.3.2. Тозилирование вторичных гидроксильных групп Рциклодекстрина.

1.2. Циклодекстрины как вспомогательные вещества
в фармакологии.
1.2.1. Производные циклодекстринов, содержащие ковалентно привязанные лекарственные средства конъюгаты
1.2.2. Лекарственные средства на основе химически модифицированных циклодекстринов
2. Особенности фосфорилирования и ацилирования рциклодекстрина и его производных
Обсуждение результатов.
2.1. Исследование фосфорилирования 3циклодекстрина и некоторых его производных.
2.1.1. Фосфорилирование пертретбутилдиметилсилилрциклодекстрина хлорангидридом
тетраэтилдиамидофосфористой кислоты
2.1.2. Фосфорилирование пер2,3ди0ацетилрциклодекстрина хлорангидридом
тетраэтилдиамидофосфористой кислоты
2.1.3. Фосфорилирование незамещенного рциклодекстрина хлорангидридом тетраэтилдиамидофосфористой
кислоты
2.1.4. Фосфорилирование пертретбутилдиметилсилилрциклодекстрина хлорангидридом диэтилового эфира фосфористой кислоты.
2.1.5. Фосфорилирование пертретбутилдиметилсилилрциклодекстрина хлорангидридом диэтиламида фенилфосфонистой кислоты
2.2. Исследование ацилирования рциклодекстрина и его синильного производного хлорангидридами некоторых ароматических кислот
2.3. Комплексы включения и конъюгаты рциклодекстрина и его синильного производного с лекарственным средством препарата Ибупрофен и его синтетическими предшественниками.
3. Экспериментальная часть
4. Выводы.
5. Список литературы
6. Приложение
Введение


Работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного особенностям химии и применения циклодекстринов, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Автор считает приятным долгом поблагодарить своих научных руководителей д. М.К. Грачева и к. Г.И. Курочкину за постоянную поддержку и внимание. Благодарен за участие, помощь и ценные научные консультации зав. Э.Е. Нифантьеву, а также к. Л.К. Васяниной за помощь в регистрации и интерпретации спектров ЯМР. Циклодекстрины это сложные природные циклические олигосахаридные соединения, молекулы которых состоят из регулярно расположенных глюкопиранозных фрагментов, связанных аглюкозидной связью. Молекулы циклодекстринов представляют собой объемные структуры в виде усеченного конуса или ведерка. Химическая особенность циклодекстринов заключается в том, что они имеют 2 набора разных по природе и изолированных друг от друга в пространстве гидроксильных групп первичные и вторичные. На узкой части молекулы циклодекстрина в положениях 6 глюкозидных единиц находятся первичные, а на широкой в положениях 2 и 3 вторичные гидроксильные группы. Важной структурной особенностью циклодекстринов является то, что вторичные гидроксильные группы регулярно связаны между собой сильными внутримолекулярными межглюкозидными водородными связями, обеспечивающими жесткость циклодекстринового каркаса. Молекулы циклодекстринов имеют по краям тора гидрофильные гидроксильные группы, а в своем объеме, т. Таким образом, по краям молекул циклодекстрины гидрофильны, а внутри гидрофобны. Таблица 1. Количество г. Из трех типов гидроксильных групп, присутствующих в молекуле циклодекстрина, гидроксогруппы в положениях 6 считаются наиболее нуклеофильными, в положениях 2 наиболее кислотными изза водородных связей между протонами гидроксильных групп положений 3 и атомами кислорода гидроксогрупп в положении 2, а также изза электроноакцепторного действия ацетальиой функции, а в положениях 3 наиболее труднодоступными 3. Таким образом, гидроксильные группы в положениях 6 наиболее реакционоспособны по отношению к электрофильным реагентам. При этом, однако, более активный иили менее пространственно затрудненный реагент будет реагировать менее селективно, атакуя также и гидроксилы положений 2 и 3. Гидроксильные группы в положениях 2, как наиболее кислотные, будут легче депротонироваться, давая оксианион, который уже будет существенно более нуклеофилен, чем недепротонированные гидроксильные группы положений 6, и, поэтому, будет предпочтительнее вступать в реакцию с электрофил ьным реагентом. Характерное свойство циклодекстринов, определяющее все возрастающий интерес к ним, заключается в способности легко образовывать соединения включения типа гостьхозяин с различными гидрофобными гостями. Как правило, соединения включения следуют простой стехиометрии , , , и т. Благодаря этой способности к включению, их свойства могут быть существенно модифицированы. Это уникальное молекулярное инкапсулирование уже широко используется для получения ряда промышленных продуктов, в разнообразных технологиях и аналитических методах . В последние годы интенсивно изучаются потенциальные возможности использования циклодексгринов и их синтетических производных как контейнеров для лекарственных препаратов 8, 9. Для решения ряда сложных задач в области тонкого органического синтеза и в смежных междисциплинарных направлениях большое значение имеют селективно замещенные производные циклодекстринов. Однако изза ряда структурных особенностей циклодекстринов, их регионаправленная функционализация является трудной задачей. В связи с этим особый интерес представляет направленное введение защитных групп, позволяющее получать региозамещенные циклодекстрины 3, в том числе, циклодекстрины, содержащие в своем составе разные функциональные группы. Применение некоторых элементосодержащих производных циклодекстринов, в первую очередь силильных производных, открывает широкие возможности их практического применения.