Синтез аналогов алкалоида камптотецина

• Автор: Егоров, Валентин Анатольевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 113 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 ТОТАЛЬНЫЙ СИНТЕЗ КАМПТОТЕЦИНА

1.2 МЕТОДЫ СИНТЕЗА СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ КАМПТОТЕЦИНА

1.3 СИНТЕЗ МАППИЦИНА И МАППИЦИНКЕТОНА

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ИФТАЛИЛрФЕНИЛРАЛАНИНА

2.1.1 СИНТЕЗ КЕТОСТАБИ ЛИЗИРОВ АННОГО И ЛИДА СЕРЫ ИЗ ИФТАЛИЛРФЕНИЛРАЛАНИНА

2.1.2 ИЗУЧЕНИЕ СВОЙСТВ ИЛИДА, ПОЛУЧЕННОГО ИЗ ИФТАЛИЛрФЕНИЛРАЛАНИНА

2.1.3 СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНОГО АЗЕПИНО2, 1аИЗОИНДОЛ ДИОНА НА ОСНОВЕ ИФТАЛИЛРФЕНИЛрАЛАНИНА

2.2 ПОЛУЧЕНИЕ АНАЛОГОВ КАМПТОТЕЦИНА
2.2.1 СИНТЕЗ ПИРРОЛИЗИДИНДИОНОВ НА ОСНОВЕ ПИРИДИН 2,3 ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И аАМИНОКИСЛОТ
2.2.2 СИНТЕЗ СТРУКТУРНОГО АНАЛОГА КАМПТОТЕЦИНА НА ОСНОВЕ ХИНОЛИН2,3ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И
АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ
2.3 МАСССПЕКТРОМЕТРИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
ИЛИДОВ И ПРОДУКТОВ ИХ ТЕРМОЛИЗА ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Экспериментальная часть к разделу 2.1.1
Экспериментальная часть к разделу 2.1.2
Экспериментальная часть к разделу 2.1.3
Экспериментальная часть к разделу 2.2.1
Экспериментальная часть к разделу 2.2.2
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


В течение ряда лет коллектив лаборатории тонокого органического синтеза ИОХ УНЦ РАН занимается развитием и изучением реакций стабилизированных илидов серы. Илиды серы являются ценными синтетическими интермедиатами. Особого внимания заслуживают реакции илидов, позволяющие синтезировать гетероциклические соединения, многие из которых перспективны в качестве лекарственных препаратов. Оказалось, что при кипячении вышеназванных илидов в толуоле с эквимольным количеством бензойной кислоты с высоким выходом и селективностью образуются полициклические соединения с пирролизидин и индолизидиндионовой структурами. В этой связи синтез новых реакционноспособных илидов серы и исследование возможности их использования для получения аналогов камптотецина является актуальной задачей. Работа выполнена в соответствии с планом научноисследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов Р. НШ 3, грантов Роснауки госконтракты . В процессе выполнения диссертационной работы осуществлен синтез илида на основе фталилзамещенного рфенилраланина с целью дальнейшего изучения влияния заместителя в различных положениях к карбанионному центру илида. Показано что введение заместителя в уположение способствует протеканию внутримолекулярной циклизации при комнатной температуре. Осуществлен синтез кетостабилизированных илидов серы из ангидрида пиридин2,3Дикарбоновой кислоты и ааминокислот аланина, валина, лейцина, фенилаланина, изолейцина. Показано, что данные илиды вступают региоселективно в реакцию внутримолекулярной циклизации путем взаимодействия карбаниона с более электронодефицитным карбимидным атомом углерода с образованием пирролизидиндионовых структур. Проведены их массспектрометрические исследования методом МОИ РЗЭ. Впервые осуществлен синтез нового кетостабилизированного илида серы, производного антраниловой кислоты и ангидрида хинолин2,3дикарбоновой кислоты. На его основе предложен новый путь синтеза структурного аналога алкалоида камптотецина. Соискатель выражает глубокую признательность кандидату химических наук С. Н. Лакееву за помощь в постановке и формировании стратегии исследований, участие в обсуждении результатов, а также доктору химических наук В. К. Мавродиеву за постоянное внимание и неоценимые консультации по идентификации и расшифровке массспектров. Глава 1. Камптотецин является природным пентациклическим алкалоидом с пирроло3,4Ьхинолиновым ядром, с 2пиридоновым кольцом и шестичленным лактонным кольцом. В природе камптотецин существует в виде Зизомера рис. Хотя камптотецин и некоторые его производные можно получить в достаточном количестве из природных источников i, i 2, было разработано несколько тотальных схем синтеза камптотецина СРТ, как рацемического, так и оптически чистого Зизомера, обзор которых представлен ниже. Наиболее часто авторами используется конвергентный подход к синтезу СРТ. Так, в работе использована схема получения рацемического СРТ 1, основанная на двух ключевых интермедиатах дигидропирролхинолине 2 структура АВСколец СРТ и псевдохлорангидриде 3 кольцо Е схема 1. Амин 2 получали из коммерчески доступного 2аминобензальдегида и диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты схема 2. Хгаю . Реагенты и условия . МеОНСНСз 11, 24, x . ТГФ, . I, , . Псевдохлорангидрид 3 синтезировали из пропанового альдегида схема 3. СЮ ,А I
Реагенты и условия а пропандитиол, 32, , 0С i, С, I, , ТГФ , , 3 41, i 2, ТГФ, I, , , 0 , , , , 0 i ,, , 0, 2. Далее амин 2 реагировал с псевдохлорангидридом 3 в среде ацетонитрилпиридин с образованием альдегида 4, который в результате внутримолекулярной конденсации под действием ацетата натрия в уксусной кислоте давал с количественным выходом пентациклический эфир 5. Реагенты и условия а СНзСЫРу 91, ч, Ц Ь СНзСООН, СНзСОСМа, П с ЫаОМе кат, МеОН, Ц. Соплю Б. СРТ, где ключевыми соединениями являются энантиомерно чистый бициклический спирт 6 структурный компонент колец ЭЕ и бромхинолин 7 кольца АВ схема 5.