Фторхинолоны, их аза- и тиааналоги: синтез и свойства

• Автор: Лаева, Анастасия Анатольевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 180 с.

1.1. Фторсодержащие анилины и нитрофенолы

1.2. Производные фторсодержащих бензойных кислот

1.3. Фторсодержащие ацетофеноны3е

1.4. Фюрсодержащие бензальдегиды и бензофеноны

1.5. Фторсодержащие фенолы и тиофенолы

1.6. Фторсодержащие арены, содержащие другие заместители

Глава 2. Синтез фторсодержащих ланнелиронаннмх хинолонов

Глава 3. Синтез фторсодержащих хиназолин4онов.

3.1. о и 6Лннелированиые хиназолин4оны

3.2. Бициклические хиназолин4опы. содержащие различное количество

атомов фтора в бензольном кольце

Глава 4. Синтез фторсодержащих 1,3бснзотиазин4онов.
Глава 5. Экспериментальная часть.
Глава 6. Результаты биологических испытаний
Выводы.
Список литерат ры.
Приложение.
СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ЯМР I I ядернома нитный резонанс на ядрах Н
РСА рен ггенос руктуриый анализ
тех тонкослойная хроматорафия
кссв константа спинспинового взаимодействия
ДМСОС6 гексадейтсрнрованный диметилсульфоксид
ДМФЛ диметнлформамид
ови диазабициклоупдец7сн
МИК минимальная ингибнруюшая концентрация
РРЛ полифосфорная кислота
ВВЕДЕНИЕ


Прямое электрофил ьное введение атома фтора в положение 5 хинолина описано в работе 8 схема 1. Однако в этом случае выход целеяого соединения невысок, а в качестве побочного продукта был выделен сульфонимид. Схема 1. Однако, проблема селективного введения атомов фтора для широкого ряда гетероциклов остается нерешенной. Таким образом, более перспективным нам представляется получение фторсодержащих бензаюлов и бензпзинов из фтораренов, в качестве которых используются фторанилииы, фторбензойные кислоты, фгорацетофеноны, фторфенолы и др. Моиофторанилнны часто использ ются в качестве синтонов для получения бемзазинов, содержащих один атом фтора. Так, 8фтор2,3. Производные 1. СООЕ
Ме Ме
5Фгор6метокси8нитрохиполин 1. Скраупа из 3 ггоранилина 1. Схема 1. Диазогированием 3фторанилинов получены соответствующие 3фторфенилдиазопий хлориды 1. Последние циклизются в системе ВРзАсОН в результате электрофильной атаки с расщеплением связи и выделением анилина, давая фторированные 3фенил6фтор7алкокси1. Фторсодержащие 3фенил1,2. Схема 1. ВРзАсОН
А1к0чЫ
При взаимодействии 4фторанилина 1. Схема 1. Н,ССР3 Р
СН,
1. Из 4фтораншиша 1. Лавсссона, а циклизация полученного анропаргилоксигиоамида 1. УФоблучения в присутствии 4 эквивалентов МеОзЗ в дегазированном бензоле дает 1,3дигидрофуро3. Лхинолин 1. Схема 1. Н снгосоон
1. X 1. Мс,5Н, I
I
1Метпл1,4ди1идро7фтор9ииразо. С, получен циклизацией фторфениламинометилпиразол5карбоновой кислоты 1. Схема 1. Бепзоксазол2ил4фторанилин 1. X О и 3бензотиазол2ил4фторанилин 1. X Б, полученные конденсацией Замшю2фторбснзойной кислоты 1. ГоулдаДжекобса схема 1. Схема 1. Диазотированием 4фторанилина 1. Вну тримолекулярная циклизация гидразона 1. А1С1з ведет к Заиетил6фтор1Уцинполин4ону 1 Бромнрованием метилкстона 1. УФ облучении получают Збромацегил6фторциинолоп 1. Вг,
1. Производные фторсодержащих цшшолин7онов, имидазо2,1тиазоли. Один из методов получения 3,4дифторанилина 1. О. Нефедовым с сотр. Схема 1. Конденсация 3,4дифторанилина 1. Схема 1. С.Н. Вг, К. ОЕ1 II II
1. Н,С ИН
Поиск новых препаратов фторхинолонового ряда продолжается, и одним из важных направлений модификации фторхинолонов является введение в бензоядро различных заместителей. СНз, С1Ь или СНгОЛс . Вместо 3,4дифторанилниа в синтезе фторхинолонов часто используют 3лор4фторанилин, а циклизацию енаминов проводят нагреванием в полифосфорной кислоте, либо сс эфире . ЗХлор4фторанилин 1. Зхлор4фторантрапиловую кислоту 1 Реакция соединения 1. В результате окисления этой смеси перекисью водорода была выделена 2ампно4хлор5фторбензойная кислота 1. Данный метод построения фторхинолонов даст дополнительные возможности модификации положения 3 пирпдонового кольца. СЧсма 1. СН,С0,
СН,СО,
1. НОМгСНСНО
Из 3,4дифтораш1шна 1. Для этого ацнлируют 1. Циклизация соединения 1. Схема 1. На основе 3. Хлорсульфированием 3. В результате ллкилировання последней метилбромацетатом в спирте и последующей конденсации интермедиата 1. Я1,4бензотиазин2карбокси1,1 диоксид 1. Схемя 1. Чн1 рХмн,
1. Э. СООМс
1. Аммонолиз сульфохлорида 1. Схема 1. V

1. Н
1. Наличие атома фтора в ортоположении к реакционноспособной группе делает полифтора нилины к нолифторнитробензолы удобными синтонами в синтезе азагетероциклов благодаря возможности нуклеофильного замещения атома фтора. Так. Аминофумарат 1. Схема 1. ЫаН. Пентафюрапилип 1. А1СЬ с образованием смеси кис и трансазадиенов 1 Гидролиз 1. К2СО3 даег соответствующие амиды 1. Схема 1. Ы СС1СРСС1СЙР
С0СРСС1СРР5 н
Электрохимическим окислением пентафтораннлипа 1. Дназотировашем полифторанилииов с последующим восстановлением соответствующих солей диазония получают полифторсодержащие фенил гидразины 1. Гидразиды 1 полученные ацилпрованием гидразинов 1 подвергаются тионнрованпю при взаимодействии с Рэ5, давая полифторфенилтиогидразиды 1. Схема 1. X Н. Р К. Дифтор нитробензол 1. В результате рзозамещения фгора в соединении 1. Так, в ряду 4Н. Я6феиилсульфонилметил3питробснолы 1. Восстановлением нитрогруппы в соединениях 1. Шиффа 1 В результате последующей внутримолекулярной циклизации соединений 1.