Синтез и хиральнозависимые свойства некоторых ОРТО-, МЕТА- и ПАРА-замещенных фениловых эфиров глицерина и их производных

• Автор: Ахатова, Флюра Сериковна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 170 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Получение нерацсмнческих ароматических эфиров глицерина и некоторых их производных. Особенности кристаллизации хиральных соединений. у

1.1. Использование исходного энантиочистого сырья.

1.2. Применение асимметрического синтеза

1.2.1. Кинетическое расщепление.

1.2.2. Синтезы на асимметрических катализаторах.

1.2.3. Ферментативный асимметрический синтез

1.3. Разделение на энантиомеры методом расщепления рацематов

1.3.1. Расщепление через диастереомеры

1.3.2. Спонтанное расщепление энантиомеров. Особенности кристаллизации хиральных соединений.
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. Синтез и особенности кристаллизации хиральных метил, метокси, галоген и цианомонозамещенных фениловых эфиров глицерина. От рацемических соединений через мстастабильныс к стабильным рацемическим конгломератам
2.1.1. Попарное сравнение твердых кристаллических образцов рацемических и скалемических орто, мета и адзамещеппых фениловых эфиров глицерина методом ИК спектроскопии.
2.1.2. Исследование характеристик плавления хиральных орто. мета и лдгдзамещенных фениловых эфиров глицерина методом дек
2.1.3. Разделение рацемического слоцианозамещенного фенилового эфира глицерина методом вовлечения в кристаллизацию.
2.2 Факторы, влияющие на стабильность кристаллических форм орто,
мета и дд7дцианозамещенных фениловых эфиров глицерина
2.3. Изучение кристаллических свойств и способности к спонтанному
разделению на энантиомеры при кристаллизации 1,2эпоксицианофеиоксипропана ценного предшественника хиральных лекарств
2.4. Синтез и особенности кристаллизации циклических сульфатов хиральных производных ароматических эфиров глицерина
2.5. Спонтанное расщепление ошоцианофснилового эфира глицерина и циклического сульфата на его основе эффективный подход к энантиочистому бетаадреноблокатору бунитролоя.
2.6. Метил фенокси1.2пропандиол хиральный супрамолекулярпый
наножелятор.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Общий раздел.
3.2. Гидролигическое кинетическое разделение эпихлоргидрина
3.3. Общая методика получения 3арилоксипропан1,2диолов
3.4. Получение 1,2эпоксицианофеноксипропана.
3.5. Синтез циклических сульфитов и сульфатов
3.6. Различные способы получения гидрохлорида цианофенокси3ирелбутиламнно2пропанола.
3.7. Разделение методом вовлечения при кристаллизации
3.7.1. Разделение рацемического цианофеноксипропан1,2
3.7.2. Разделение рацемического 1,2эпоксицианофенокси
пропана
3.7.3. Разделение рацемического цианофеноксиметл1,3,
диоксатиолан2,2диоксида
3.8. Рентгеноструктурные характеристики кристаллов.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ.
ЛИТЕРАТУРА


Ситуация коренным образом изменилась после внедрения в химическую практику асимметрического синтеза. Получение энантиочистого глицидола с помощью эпантиоселективного эпоксидирования аллилового спирта будет обсуждаться в следующем разделе обзора. Применение асимметрического синтеза. Основная задача асимметрического синтеза состоит в проведении стсреоспецифичных реакций, в ходе которых преимущественно образуются или разрушаются антиподы в неравных количествах, и преобладание одного из них в продуктах реакции приводит к появлению оптической активности. Энантиоселективный синтез включает в себя процессы с участием хиральных катализаторов например, асимметрическое эпоксидироваиие, гидрирование и дигидроксил ироваиис см. I. Частичный асимметрический синтез, осуществляемый при участии вспомогательных оптически активных веществ, созданных живой природой. РЬОАс4 или Ю
д
НС1 водн. Н СН. СН3ОН о
ОН
Разновидностью частичного асимметрического синтеза являются кинетические превращения и кинетические расщепления. Абсолютный асимметрический синтез процессы получения оптически активных соединений без участия вспомогательных оптически активных веществ или какихлибо иных факторов, зависящих от живой природы. Ниже перечисляются некоторые важные виды асимметрического синтеза, применяемые для получения целевых соединений. Кинетическое расщепление. Во многих реакциях, протекающих в присутствии оптически активных катализаторов, либо при реакциях с оптически активными веществами, антиподы реагируют с разными скоростями. Если в подобную реакцию ввести рацемат и превращение прервать до его полного завершения, то один из антиподов, реагируя быстрее, будет преобладать в продукте реакции, второй в непрореагировавшем остатке. Развитием этого метода является параллельное кинетическое расщепление. Суть его состоит в том, что из двух энантпомеров, вступающих в реакцию, получаются два различных продукта, но оба энантиомера реагируют с одинаковой скоростью, что приводит к хорошему выходу обоих продуктов и к хорошему показателю оптической чистоты каждого из них. Было осуществлено параллельное кинетическое расщепление некоторых дивииилметаиолов путем реакции их эпокепдпрования по Шарплесеу , . Реакции протекали с хорошим выходом, и образующиеся хиральные соединения имели высокую степень оптической ЧИСТОТЫ. ИОЧ . ЯК5э. Я Э гас Я. Хон НХ 2 ан2сг, НХ7 Н0Х. С1Н2С С1Н2С V ад. СН2С
Авторы рабоь выделяли арилглицидиловые эфиры 4 и арилокхипронандиолы 1 в энантиочпетом виде также путем энантиоселективного частичного гидролиза эфиров глицидола в присутствии хирального ясепкомплскса Со1П. Реакция протекает энанатиоселективно и приводит к смеси скалемических простых эфиров глицерина и глицидола 4, каждый из которых может быть выделен в индивидуальном виде. Из полученных таким образом диолов 1а и осуществляется синтез двух 5изомеров зарегистрированных лекарственных средств толипролола и мопролола За по приведенной ниже схеме через промежуточные Усульфиты. Оба нерацемических Радрепоблокатора 3 получены с выходом и с удовлетворительной энантиомерной чистотой. И 2ОМе За. Синтезы на асимметрических катализаторах. В последнее время для получения нерацемических аминопропанолов все чаще используется энантиоселективный синтез из известных процессов для этой цели опробованы асимметрическое эпоксидирование, гидрирование и дигидроксилированне. Так, оба энантиомера глицидола с оптической чистотой более сейчас являются доступными благодаря методу, разработанному Шарплессом . Он заключается в асимметрическом эпоксидаровании аллиловых спиртов гидропероксидами алкилов в присутствии комплексов алкоксидов титана IV с диэфирами энантиочистых винных кислот в качестве катализаторов , . Синтез арилоксипропандиолов 1 из скалсмического глицидола описан выше в разделе 1. Описано большое количество лабораторных синтезов биологически активных соединений, использующих скалемическпн глицидол на ключевых стадиях. Одна из возможных разработанных схем превращений до аминопропанолов представлена ниже . По этой схеме арилглицидиловые эфиры 4. Аг 2МсОС6Н. За, 5толипролол.