Механизмы регуляции свертывания крови

• Автор: Пантелеев, Михаил Александрович
• Шифр специальности: 03.01.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Пущино
• Количество страниц: 266 с. : ил.

Содержание
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Система гемостаза

1.2. Система свертывания крови

1.2.1. Биохимия свертывания крови

1.2.2. Формирование фибринового сгустка

1.2.3. Тромбин

1.2.4. Активация каскада свертывания

1.2.5. Ингибиторы свертывания

1.2.6. Кофакторы и мембранно-зависимые реакции

1.2.7. Доменная структура фактора VIII
1.2.8. Прочие петли положительной обратной связи
1.2.9. Путь протеина С
1.2.10. Контактная активация свертывания
1.2.11. Роль тромбоцитов в свертывании
1.2.12. Переключение активности тромбина
1.2.13. Взаимодействие свертывания с другими системами
1.2.14. Система свертывания — заключение
1.3. Механизмы активации тромбоцитов
1.3.1. Активаторы тромбоцитов и типы тромбоцитарных ответов
1.3.2. Peijenmopbi
1.3.3. Пути сигнализации в тромбоцитах
1.3.4. "Укутанные" тромбоциты
1.3.5. Механизмы активации тромбоцитов — заключение
1.4. Экспериментальные модели и методы исследования свертывания крови
1.4.1. Особенности свертывания in vivo и их исследование in vitro
1.4.2. Экспериментальные модели свертывания in vivo
1.4.3. Ex vivo
1.4.4. In vitro: классические
1.4.5. In vitro: учет пространственной неоднородности и потока
1.4.5. Экспериментальные модели — заключение
1.5. Математические модели свертывания крови

1.5.1. Классификация математических моделей
1.5.2. Упрощенные и феноменологические модели
1.5.3. Детальные модели
1.5.4. Модели свертывания крови - заключение
1.6. Методы анализа сложных систем ферментативных реакций
1.6.1. Классификация методов теоретической системной биологии
1.6.2. Методы исследования стационарных систем
1.6.3. Методы исследования нестационарных систем
1.6.4. Методы анализа - заключение
1.7. Постановка задачи
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Теоретические методы
2.1.1. Математическая модель свертывания крови
2.1.2. Допущения модели
2.1.3. Построение модели
2.1.4. Численные методы для точечной модели
2.1.5. Численные методы для реакционно-диффузной модели
2.2. Экспериментальные методы
2.2.1. Анализ тромбоцитарных субпопуляций
2.2.2. Сборка комплекса внутренней теназы
2.2.3. Пространственная динамика свертывания крови
2.2.4. Кинетика генерации фибрина в точечной системе
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. Порог по активации в свертывании крови
3.1.1. Выявление модулей и редукция: метод
3.1.2. Идентификация подзадач и выходных параметров в системе свертывания
3.1.3. Анализ чувствительности в применении к начальной кинетике свертывания..
3.1.4. Чувствительность и необходимость: возможные ошибки
3.1.5. Сравнение положительных обратных связей в системе свертывания
3.1.6. Шаг А: удаление несущественных переменных и реакций
3.1.7. Шаг Б: редукция модели с использованием временной иерархии процессов
3.1.8. Исследование редуцированной системы
3.1.9. Исследование полной модели
3.1.10. Механизм переключения в системе свертывания

3.1.11. Заключение
3.2. Субпопуляции тромбоцитов и регуляция мембранно-зависимых реакций СВЕРТЫВАНИЯ
3.2.1. Связывание компонентов внутренней теназы с тромбоцитами
3.3.2. Механизм сборки комплекса внутренней теназы
3.3.3. Математическое моделирование комплекса внутренней теназы
3.2.4. Регуляция внутренней теназы протеином S
3.2.5. Заключение
3.3. Роль внутреннего пути в пространственной динамике свертывания
3.3.1. Роль внутренней теназы в пространственной динамике свертывания крови
3.3.2. Роль фактора XI в пространственной динамике свертывания крови
3.3.3. Остановка роста сгустка путем протеина С
3.3.6. Заключение
3.4. Регуляция внешней теназы и ее роль в активации свертывания
3.4.1. Регуляция внешней теназы ингибитором пути тканевого фактора
3.4.2. Влияние ингибитора пути тканевого фактора на пространственную динамику роста сгустка
3.4.3. Заключение
3.5. Практические приложения исследований по регуляции динамики свертывания крови
3.5.1. Пространственная динамика свертывания крови при гемофилии A: Koate DVI
3.5.2. Пространственная динамика свертывания при гемофилии А: Агемфил А.
3.5.3. Механизм действия активированного фактора VII
3.5.4. Заключение
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ
ВЫВОДЫ
БЛАГОДАРНОСТИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение 1. Компоненты свертывания крови
Таблица П 1.1. Белки-факторы свертывания крови

плотных гранул или прокоагулянтный ответ, однако вносит значительный вклад в прокоагулянтный ответ, вызванный иными активаторами [127].
4) Тромбоксан А2. Тромбоксан представляет собой нестабильную производную арахидоновой кислоты, синтезирующуюся в тромбоцитах при активации [131]. Его физиологическое действие включает как активацию тромбоцитов, так и вазоконстрикцию. Он считает слабым агонистом по сравнению с АДФ, однако, в отличие от АДФ, способен вызывать секрецию плотных гранул.
5) Менее важные активаторы. Многие вещества и воздействия способны вызывать активацию тромбоцита; например, сдвиговое напряжение [132]. К числу таких слабых активаторов причисляются такие вещества, как адреналин [99]. Скорее всего, в норме он не способен вызвать активацию тромбоцитов в одиночку, так как для этого требуются концентрации намного большие, чем обычно достигаются в организме. Тем не менее, адреналин и другие слабые активаторы могут модулировать ответ тромбоцита, например, снижая порог активации для более сильных агонистов.
1.3.2. Рецепторы
Упрощенная схема рецепции и начальных этапов сигнализации в тромбоцитах представлена на Рис. 1.5.
В верхней части рисунка представлены основные рецепторы, отвечающие за активацию тромбоцита. Коллаген способен связываться (напрямую или опосредованно через фактор Виллебранда) с несколькими типами тромбоцитарных рецепторов, по основная сигнализация от коллагена идет, по-видимому, через гликопротеин VI [133]. Он относится к классу тирозин-киназных рецепторов, запускающих внутриклеточную сигнализацию посредством ассоциированных тирозин-киназ. Ввиду того, что коллаген плохо растворим и легко теряет активность при выделении, в исследованиях активации суспензий тромбоцитов этот рецептор часто стимулируют конвульксином (белок, выделяемый из яда змеи) или CRP (collagen-related peptide; пептид, имитирующий часть последовательности коллагена).
Остальные главные рецепторы, отвечающие за активацию тромбоцитов, относятся к классу рецепторов, ассоциированных с G-белками [99]. На схеме Рис. 1.5 показана характерная черта их строения — наличие семикратно пронизывающей мембрану полипептидной цепи. Основным рецептором тромбина является PARI (protease-activated receptor), хотя ряд последних работ [128,134] указывает на важность и второго рецептора, PAR4 (не изображен на схеме). Сигнализация от АДФ опосредована двумя рецепторами, P2Y1 и P2Y12, которые заметно отличаются по наблюдаемым эффектам и