Закономерности формирования супрамолекулярных структур в кристаллах производных бензодиазепинов и терминальных эфиров глицерина

• Автор: Самигуллина, Аида Ильдусовна
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 195 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. Бензодиазепины: особенности молекулярного и кристаллического строения
1.1. Бензодиазепины: свойства и строение по литературным данным
1.2. Анализ кристаллической структуры производных бензодиазепинов по литературным данным
1.3. Рентгеноструктурньте исследования новых производных бензодиазепинов: влияние типа и положения заместителя в бензодиазепиновом фрагменте на супрамолекулярную структуру в кристалле
1.4. Супрамолекулярная структура в кристаллах полиморфных модификаций бензодиазепинов
1.4.1 Полиморфные модификации производных бензодиазепинов по литературным данным
1.4.2. Индуцированные растворителем селективные обратимые полиморфные превращения кристаллов этилового эфира 4-(этокси-2,3-диоксопропилиден)-4,5-дигидро-1Я-бензо[6][1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты
1.4.3. Новые кристаллические модификации 7-бром-5-(2-хлорофенил)-1Я-бензо[е] [1,4]диазепин-2(ЗЯ)-она и их взаимопревращения
ГЛАВА 2. Взаимосвязь параметров элементарной ячейки и ориентации супрамолекуляр-ных структур в кристаллах производных бензодиазепинов и терминальных эфиров глицерина
2.1 Ориентация супрамолекулярных структур в кристаллах бензодиазепинов по данным Кембриджской базы кристаллоструктурных данных
2.2. Супрамолекулярная структура новых производных терминальных эфиров глицерина и ее ориентация в кристаллах
2.3. Обсуждение результатов
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы. Стремление выявить взаимосвязь между молекулой и кристаллическим строением соединения послужило толчком к развитию в кристаллохимии новой области - инженерии молекулярных кристаллов, главной целью которой стал дизайн новых соединений с желаемыми физическими и химическими свойствами. Постепенное ее развитие и установление ряда критериев формирования кристаллической структуры, таких как принцип плотной упаковки молекул в кристалле, принцип реализации максимального числа водородных связей и переход к супрамолекулярной химии и супрамолекулярным системам позволило вплотную подойти к возможности дизайна и даже прогнозирования кристаллических структур. Однако и на сегодняшний день большое внимание уделяется поиску корреляций между молекулярным строением, межмолекулярными взаимодействиями и супрамолекулярной структурой в кристаллах органических соединений. При этом значительно меньше внимания уделено поиску взаимосвязи между супрамолекулярными структурами, кристаллографическими параметрами и кристаллом в целом, что является актуальной задачей. Следует отметить тот факт, что в литературе нами не были найдены сведения об установленных корреляциях между межмолекулярными взаимодействиями и кристаллографическими параметрами, что показывает научную новизну данной работы.
Полагая очевидным, что для разных классов соединений существуют свои определенные закономерности кристаллизации, зависящие от особенностей молекулярного строения, мы в то же время можем предположить, что для органических соединений в целом, и в частности, для различных кристаллических полиморфных и псевдополиморфных модификаций, могут быть и общие закономерности кристаллизации, которые не зависят от класса соединений. С этой целью нами подробно исследовано строение соединений нескольких типов.
В качестве объектов исследования выбраны два класса соединений, - терминальные эфиры глицерина и бициклические бензодиазепины, среди которых значительное количество занимают биологически активные соединения и реально использующиеся лекарственные препараты. Интерес к этим двум классам соединений вызван их малой изученностью с кристаллохимической точки зрения, отсутствием обобщающей информации о молекулярном и кристаллическом строении и особенностях их кристаллизации. На их примере можно показать общность формирования супрамолекулярных структур в кристалле и ее взаимосвязь с кристаллическими параметрами. Обнаруженные различные кристаллические модификации
(полиморфы/псевдополиморфы) для обоих классов соединений, а также способность к спонтанному расщеплению рацематов на энантиомеры среди терминальных эфиров глицерина позволили проследить выполнение эмпирической закономерности между супрамолекулярной структурой и кристаллическими параметрами на примере кристаллов рацемических и энантиочистых образцов, и для различных полиморфных модификаций.
Цель работы заключается в установлении закономерностей кристаллизации и формирования супрамолекулярных структур в кристаллах производных бензодиазепинов и терминальных эфиров глицерина. В задачи исследования входили:
1. Анализ молекулярной и кристаллической структуры бензодиазепинов, межмолекулярных взаимодействий и их реализации в кристаллах. Изучение влияния различных типов взаимодействий на формирование супрамолекулярной структуры, поиск корреляций с кристаллографическими параметрами.
2. Установление структуры ряда новых производных терминальных эфиров глицерина и проведение сравнительного анализа супрамолекулярной структуры в кристаллах энантиочистых и рацемических производных.
3. Изучение полиморфных модификаций, полиморфных превращений и закономерностей формирования супрамолекулярных структур в их кристаллах.
Научная новизна. Проведен систематический анализ строения и межмолекулярных взаимодействий в кристаллах бензодиазепинов по собственным и литературным данным. Выявлен ряд факторов, оказывающих влияние на конформацию бензодиазепинов и образующиеся в кристаллах супрамолекулярные структуры.
Впервые установлена молекулярная и кристаллическая структура 15 новых производных 1,5-бензодиазепинов, в том числе двух полиморфных модификаций. Показано влияние положения заместителя в семичленном цикле и сопряженном бензольном кольце на тип образующегося синтона и упаковку молекул в кристалле.
Впервые установлена молекулярная и кристаллическая структура 16 новых производных терминальных эфиров глицерина и показаны особенности формирования супрамолекулярных структур на примере кристаллов рацемических и энантиочистых соединений.
Впервые установлены закономерности, связывающие параметры элементарных ячеек кристаллов и расположение в них Ш- и 20-супрамолекулярных структур. На примере двух классов соединений показана общность выявленной эмпирической закономерности.
Впервые получены и охарактеризованы рядом физико-химических методов две полиморфные модификации этилового эфира 4-(этокси-2,3-диоксопропилиден)-4

Рис. 26. а) Линейная цепочка, наблюдаемая в кристалле соединения [СРНВгР]. Вид вдоль оси Оа. Молекулы растворителя представлены в шаростержневой модели; б) Канальные пустоты в кристалле соединения [СРНЕЙР], вид вдоль оси а
В то же самое время в кристаллах (К)-3-((1//-индол-3-ил)метил)-7-хлор-5-фенил-1#-бензо[е][1,4]диазепин-2(3#)-она [ТТЬУАА] молекула соединения связывается с молекулой ацетона за счет водородной связи Ы-Н...О типа с участием аминной группы диазепинового цикла. Включение сольватной молекулы препятствует образованию устойчивого центросимметричного Н-димера (рис. 27). В результате, в кристалле за счет реализации классической водородной связи Ы-Н.. .О, но уже с участием аминной группы индольного фрагмента, наблюдается спиральная цепочка Н-связанных молекул, которая также распространяется в направлении оси а, соответствующей наименьшему параметру элементарной ячейки. Молекулы растворителя находятся в полостях спирального канального типа, распространяющие так же вдоль оси а.
2Б-супрамолекулярные структуры
Образование двумерной (20) супрамолекулярной структуры в кристаллах производных бензодиазепинов наблюдается гораздо реже, что связано с наличием небольшого числа функциональных групп, способных к образованию классических водородных связей в кристаллах. К двумерным структурам, бесконечно протяженным в двух противоположных направлениях, относятся слои различного типа: гофрированные, двойные, с канальными полостями внутри слоя.
Помимо закономерности, полученной для одномерных супрамолекулярных структур и их расположения в кристалле, двумерные слоевые структуры так же располагаются определенным образом в кристаллах производных бензодиазепинов относительно параметров элементарной ячейки.