Синтез новых соединений на основе электрофильных бензофуроксанов и N-нуклеофилов, содержащих фармакофорный фрагмент

• Автор: Мухаматдинова, Резеда Эдуардовна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 152 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ

БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ (Литературный обзор)

1Л Химические особенности бензофуроксанов

1.1 Л Электроноакцепторные заместители

1 Л.2 Электронодонорные заместители

1.2 Биологическая активность электрондефицитных бензофуроксанов

1.2.1 Бензофуроксаны как ингибиторы синтеза нуклеиновой кислоты

1.2.2 Мутагенные свойства бензофуроксанов: использование их в качестве противораковых средств
1.2.3 Бензофуроксан как донор оксида азота
1.2.4 Бензофуроксаны как блокаторы кальциевых каналов
1.2.5 Противонаразитарная активность: как бороться с болезнью Шагаса [8].
1.2.6 Другие свойства бензофуроксанов
1.3 Основные направления исследований реакций бензофуроксанов в России
1.4 Бензофуроксаны в качестве исходных веществ для синтеза новых биологически активных соединений
1.5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Глава 2. СИНТЕЗ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И М-НУКЛЕОФИЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ ФАРМАКОФОРНЫЙ ФРАГМЕНТ (Обсуждение результатов)
2.1 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана с аминокислотами
2.2 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и 7-хлоро-4,6-диннтробензофуроксана с нитратами аминоепиртов
2.3 Взаимодействие бензофуроксанов с 4,4’-диаминодифениловым эфиром
2.4 Взаимодействие бензофуроксанов с 4-[(4-аминофенил)сульфонил]анилином
2.5 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробепзофуроксана и 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана с сульфаниламидами

2.6 Взаимодействие бензофуроксанов с полиеновыми антибиотиками
2.7 Взаимодействие бензофуроксанов с аминоалкилнафталимидами
2.8 Взаимодействие бензофуроксанов с аминоалкилтрифенилфосфоний бромидами
2.9 Новый метод получения хлоробензодифуроксана
2.10 Биологическая активность производных бензофуроксанов
2.10.1 Исследование биологических эффектов производных бензофуроксанов при помощи бактериальных биосенсоров
2.10.2 Противогрибковая и антибактериальная активность производных бензофуроксанов
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Физико-химические методы исследования
3.2 Использованные вещества и материалы
3.3 Экспериментальная часть к Главе
3.4 Методика исследования биологических эффектов производных бензофуроксанов при помощи бактериальных биосенсоров
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы. На сегодняшний день в арсенале фармацевтических средств существует большое количество антибактериальных, противогрибковых, противопаразитарных лекарственных препаратов, применяемых для лечения различных заболеваний. Не смотря на это, современная медицина часто сталкивается с проблемой резистентности микроорганизмов к лекарственным препаратам. Поэтому создание новых лекарственных веществ, обладающих длительным действием против большого числа бактерий и грибков, является важной и актуальной задачей органической и медицинской химии.
Наиболее перспективной платформой для синтеза новых биологически активных соединений являются бензофуроксаны. Бензофуроксаны были впервые синтезированы около ста лет назад, однако они продолжают привлекать пристальное внимание исследователей благодаря их синтетической доступности, богатой химии и биологической активности большинства соединений этого ряда. Изучение производных бензофуроксанов также показало их значительный потенциал как доноров оксида азота. Современные исследования в области медицины позволили создать «гибридные» соединения, в которых бензофуроксановые фрагменты и классические лекарственные вещества сосредоточены в одной молекуле. Кроме того, более актуальной становится проблема направленного синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов нового поколения, сочетающих в себе такие свойства, как высокая эффективность, широкий спектр биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры в сочетании с низкой токсичностью, отсутствие побочных эффектов, направленный транспорт к очагу инфекции. Соединения с необходимыми биологическими свойствами могут быть получены с помощью функционализации бензофуроксанов различными фармакофорными группами.
В связи с этим важной и актуальной задачей является создание полифункциональных производных бензофуроксанов, содержащих в составе своей молекулы фармакофорные группы или уже известные лекарственные препараты. В данной диссертационной работе в качестве объектов исследования были использованы
4.6-дихлоро-5-нитробензофуроксан, 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксан и 5,7-дихлоро-
4.6-дшштробензофуроксан, которые обладают высокой фунгицидной и бактерицидной
а: К=СН2СН2ОСН3 м
б: 11=морфолин
Интересное теоретическое исследование было проведено для выявления новых методов борьбы с нековалентными ингибиторами сгшат и гкоёезат [69]. Авторы показали эффективность девяти ингибиторов в клетках и были синтезированы их аналоги для исследования соотношения структуры с активностью. Найдено, что некоторые из этих соединений проявили активность в ферментативных исследованиях против сгшат и гкос1еват при концентрации ниже, чем 10 мМ. Кроме того, было рассчитано, что они имеют существенные гидрофобные взаимодействия с сгшат и содержат мочевину и ароил-тиомочевину, способствующих появлению биологической активности. Расчеты показывают, что эти соединения следуют "правилам пяти" Липинского, которое используются в качестве фильтра для выбора наиболее лучшей структуры и для синтеза лекарственного средства. Липинский показал, что для разработки лекарственных средств должны быть выполнены следующие условия: число водородных связей <5, количество акцепторов водородной связи <10, молекулярная масса <500г/моль и С1о§Р <5 [70]. Когда соединение соответствует по меньшей мере трем из этих четырех критериев, то можно предположить, что это соединение обладает соответствующей растворимостью и проницаемостью, чтобы быть эффективным препаратом [69]. Например, соединение 65 является одним из девяти веществ, обладающих высокой активностью против сгшат и г}юс1еБат.
Для того, чтобы лучше понять механизм действия производных бензофуроксанов in vitro против трипаносомоза, были проведены дальнейшие исследования [71, 72]. Чтобы предсказать био-восстановительный процесс, были сделаны исследования электронного резонанса (ЭПР) и электрохимические исследования. Учитывая то, что соединение 63 проявило наилучшую активность, был синтезирован ряд новых замещенных бензофуроксанов 66 и 67а-с. Исследование показало, что на