Методологии синтеза антимитотических противоопухолевых агентов колхицинового ряда

• Автор: Ситников, Николай Сергеевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Нижний Новгород
• Количество страниц: 205 с. : ил.
• Стоимость: 250 руб.

СОДЕРЖАНИЕ
Список сокращений
ВВЕДЕНИЕ
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
МЕТОДОЛОГИИ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ АЛЛОКОЛХИЦИНОВОГО РЯДА
1. Получение соединений аллоколхицинового ряда из природного колхицина
2. Синтетические методы получения соединений аллоколхицинового ряда
2.1. Методы синтеза N-ацетилколхинола (NAC)
2.1.1. Синтез NAC с использованием реакции биарильного окислительного сочетания
2.1.2. Синтез NAC с использованием реакций биарильного восстановительного сочетания
2.2. Методы синтеза О-метилового эфира N-ацетилколхинола (NCME)
2.2.1. Синтез NCME с использованием реакции циклопропанирования -расширения цикла замещенного фенантрола
2.2.2. Синтез NCME с использованием реакции Николаса
2.3. Методы синтеза аллоколхицина
2.3.1. Синтез аллоколхицина из 7,8,9-триметоксибензосуберона-1 с использованием реакции циклоприсоединения Дильса-Альдера
2.3.2. Синтез аллоколхициноидов с использованием реакций метатезиса и циклоприсоединения Дильса-Альдера
2.3.3. Синтез аллоколхицина с использованием реакции прямого каталитического С-Н арилирования
ОБОСНОВАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
1. Поиск новых антимитотических агентов колхицинового сайта
2. Исследование противоопухолевых свойств липофильных производных комбретастатина
А-4 и колхицина в составе липосомных систем доставки лекарств
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
1. Синтез индолсодержащих структурных аналогов аллоколхицина
1.1. Синтез аллоколхициноидов I-II
1.2. Синтез аллоколхициноидов III
1.3. Синтез аллоколхициноидов IVa
1.4. Синтез аллоколхициноидов IVb
2. Синтез липофильных производных колхицина, аллоколхицина и комбретастатина А-4.

2.1. Синтез липофильных производных колхицина и аллоколхицина
2.2. Синтез липофильных производных комбретастатина А
3. Результаты исследования биологической активности полученных соединений
3.1. In vitro противоопухолевая активность индолсодержащих аналогов аллоколхицина
3.2. In vitro противоопухолевая активность триазолсодержащих аналогов колхицина и аллоколхицина и их липосомных форм
3.3. In vivo противоопухолевая активность липофильных производных комбретастатина А-4 и их липосомных форм
ЭСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
БЛАГОДАРНОСТИ
Приложение 1 Методики проведения биологических исследований

Список сокращений
Су - циклогексил
СА-4 - комбретастатин А
DDQ - 2,3-дихлоро-5,6-дицианобензохинон
NAC - N-ацетилколхинол
NBS - N-бромосукцинимид
NCME - метиловый эфир N-ацетидколхинола
NMO - N-метилморфолиноксид
РСС - пиридина хлорохромат
PDC - пиридина дихромат
SET - single-electron transfer, одноэлектронный перенос TBS - mpe/н-бутилдиметилсилил Ts - и-толуолсульфонил
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
ДАК - динитрил азоизомасляной кислоты
ДМСО - диметилсульфоксид
ДМФ - диметилформамид
РСА - рентгеноструктурный анализ
ТСХ - тонкослойная хроматография
ТГФ - тетрагидрофуран
ЯМР - ядерный магнитный резонанс
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. Онкологические заболевания являются одной из наиболее острых проблем современной медицины не только в нашей стране, но и во всем мире. Прогноз 50% увеличения числа онкологических заболеваний к 2020 г. создает потребность в развитии новых противоопухолевых препаратов (Материалы 42-nd International Meeting on Medicinal Chemistry, 5-7 July, 2006, Marseille, France). Ключевая роль митотического веретена в клеточном делении сделала его перспективной мишенью для противоопухолевой химиотерапии. Антимитотические агенты таксол и таксотер относятся к наиболее успешным препаратам, используемым в современной клинической практике. Ряд антимитотических противоопухолевых агентов в настоящее время проходит клинические испытания (СА4Р, омбрабулин, подофиллотоксин, а также несколько соединений колхицинового и аллоколхицинового ряда).
Несмотря на существенный прогресс, достигнутый за последние два десятилетия в разработке новых противоопухолевых химиотерапевтических средств, подавляющее большинство лекарств, применяемых в медицинской практике, а также находящихся на стадии клинических тестов, обладает общими недостатками. К ним относятся низкая селективность биологического действия и, как следствие, высокая системная токсичность, а также снижение терапевтической активности ввиду множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Труднодоступность природных источников и отсутствие промышленно реализуемых путей синтеза (например, в случае таксанов) ограничивает клинические исследования и практическое внедрение многих эффективных противоопухолевых препаратов. В связи с этим, актуален поиск новых синтетически доступных антимитотических агентов, имеющих высокий терапевтический индекс (отношение минимальной токсичной дозы к эффективной терапевтической дозе), и улучшение их фармакокинетических параметров (биодоступность, распределение по органам и тканям) путем синтеза пролекарственных форм и создания адресных противоопухолевых препаратов на их основе.
Данная работа посвящена разработке методологий синтеза новых антимитотических противоопухолевых агентов - гетероциклических аналогов

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Методологии синтеза соединений аллоколхицинового ряда
действием тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Полученный аллиловый спирт 84 в присутствии хлорохромата пиридина [103] претерпевал окислительную сигматропную перегруппировку Даубена с образованием целевого синтетического интермедиата 83.
Получение аллоколхициноида 81 из диена 83 было осуществлено в 4 стадии (схема 24). На первом этапе проводили реакцию Дильса-Альдера производного 83 с метилпропиолатом в кипящем толуоле. Продукт циклоприсоединения под действием 2,3-дихлоро-5,6-дицианобензохинона претерпевал ароматизацию [88] с образованием трициклического производного 92. Восстановительное аминирование кетона 92 системой ацетат аммония/цианоборогидрид натрия [73] и ацилирование полученного амина уксусным ангидридом завершали синтез целевого продукта (гас)-81. Авторы отмечают, что соединение (гас)-81 было получено в виде смеси двух атропизомеров (соотношение 2:1), разделяемых методом колоночной хроматографии на силикагеле. Этот факт указывает на высокий энергетический барьер вращения вокруг оси аксиальной хиральности.

1)=—С02Ме МеО толуол, 115°С МеО
2) ООО, СН2С12

Ме07С-
Ь1НАс

1) ЫН4ОАс
№ВН3СМ МеО А
МеОН,60°С Ме02С
2) Ас20, пиридин

97% с)г = 4:1
°2М-С02Ме 93 СН2С12 г
ЦВи = 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
1)ОВ11,ТГФ
2) ООО, СН2С12
1) Ж4ОАс NaBHзCN МеОН, 60°С
2) Ас20, пиридин
Схема
В свою очередь, синтез аллоколхициноида 82 из диена 83 был осуществлен в
пять стадий (схема 24). Для обращения региоселекгивности реакции Дильса-Альдера,
авторы использовали в качестве диенофила метил-3-нитроакрилат 93 [104].
Циклоприсоединение соединений 83 и 93 эффективно протекало в дихлорметане при