Методологии синтеза антимитотических противоопухолевых агентов колхицинового ряда

• Автор: Ситников, Николай Сергеевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Нижний Новгород
• Количество страниц: 205 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

МЕТОДОЛОГИИ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ АЛЛОКОЛХИЦИНОВОГО РЯДА

1. Получение соединений аллоколхицинового ряда из природного колхицина

2. Синтетические методы получения соединений аллоколхицинового ряда

2.1. Методы синтеза N-ацетилколхинола (NAC)

2.1.1. Синтез NAC с использованием реакции биарильного окислительного сочетания

2.1.2. Синтез NAC с использованием реакций биарильного восстановительного сочетания

2.2. Методы синтеза О-метилового эфира N-ацетилколхинола (NCME)

2.2.1. Синтез NCME с использованием реакции циклопропанирования -расширения цикла замещенного фенантрола
2.2.2. Синтез NCME с использованием реакции Николаса
2.3. Методы синтеза аллоколхицина
2.3.1. Синтез аллоколхицина из 7,8,9-триметоксибензосуберона-1 с использованием реакции циклоприсоединения Дильса-Альдера
2.3.2. Синтез аллоколхициноидов с использованием реакций метатезиса и циклоприсоединения Дильса-Альдера
2.3.3. Синтез аллоколхицина с использованием реакции прямого каталитического С-Н арилирования
ОБОСНОВАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
1. Поиск новых антимитотических агентов колхицинового сайта
2. Исследование противоопухолевых свойств липофильных производных комбретастатина
А-4 и колхицина в составе липосомных систем доставки лекарств
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
1. Синтез индолсодержащих структурных аналогов аллоколхицина
1.1. Синтез аллоколхициноидов I-II
1.2. Синтез аллоколхициноидов III
1.3. Синтез аллоколхициноидов IVa
1.4. Синтез аллоколхициноидов IVb
2. Синтез липофильных производных колхицина, аллоколхицина и комбретастатина А-4.

2.1. Синтез липофильных производных колхицина и аллоколхицина
2.2. Синтез липофильных производных комбретастатина А
3. Результаты исследования биологической активности полученных соединений
3.1. In vitro противоопухолевая активность индолсодержащих аналогов аллоколхицина
3.2. In vitro противоопухолевая активность триазолсодержащих аналогов колхицина и аллоколхицина и их липосомных форм
3.3. In vivo противоопухолевая активность липофильных производных комбретастатина А-4 и их липосомных форм
ЭСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
БЛАГОДАРНОСТИ
Приложение 1 Методики проведения биологических исследований

Список сокращений
Су - циклогексил
СА-4 - комбретастатин А
DDQ - 2,3-дихлоро-5,6-дицианобензохинон
NAC - N-ацетилколхинол
NBS - N-бромосукцинимид
NCME - метиловый эфир N-ацетидколхинола
NMO - N-метилморфолиноксид
РСС - пиридина хлорохромат
PDC - пиридина дихромат
SET - single-electron transfer, одноэлектронный перенос TBS - mpe/н-бутилдиметилсилил Ts - и-толуолсульфонил
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
ДАК - динитрил азоизомасляной кислоты
ДМСО - диметилсульфоксид
ДМФ - диметилформамид
РСА - рентгеноструктурный анализ
ТСХ - тонкослойная хроматография
ТГФ - тетрагидрофуран
ЯМР - ядерный магнитный резонанс
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. Онкологические заболевания являются одной из наиболее острых проблем современной медицины не только в нашей стране, но и во всем мире. Прогноз 50% увеличения числа онкологических заболеваний к 2020 г. создает потребность в развитии новых противоопухолевых препаратов (Материалы 42-nd International Meeting on Medicinal Chemistry, 5-7 July, 2006, Marseille, France). Ключевая роль митотического веретена в клеточном делении сделала его перспективной мишенью для противоопухолевой химиотерапии. Антимитотические агенты таксол и таксотер относятся к наиболее успешным препаратам, используемым в современной клинической практике. Ряд антимитотических противоопухолевых агентов в настоящее время проходит клинические испытания (СА4Р, омбрабулин, подофиллотоксин, а также несколько соединений колхицинового и аллоколхицинового ряда).
Несмотря на существенный прогресс, достигнутый за последние два десятилетия в разработке новых противоопухолевых химиотерапевтических средств, подавляющее большинство лекарств, применяемых в медицинской практике, а также находящихся на стадии клинических тестов, обладает общими недостатками. К ним относятся низкая селективность биологического действия и, как следствие, высокая системная токсичность, а также снижение терапевтической активности ввиду множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Труднодоступность природных источников и отсутствие промышленно реализуемых путей синтеза (например, в случае таксанов) ограничивает клинические исследования и практическое внедрение многих эффективных противоопухолевых препаратов. В связи с этим, актуален поиск новых синтетически доступных антимитотических агентов, имеющих высокий терапевтический индекс (отношение минимальной токсичной дозы к эффективной терапевтической дозе), и улучшение их фармакокинетических параметров (биодоступность, распределение по органам и тканям) путем синтеза пролекарственных форм и создания адресных противоопухолевых препаратов на их основе.
Данная работа посвящена разработке методологий синтеза новых антимитотических противоопухолевых агентов - гетероциклических аналогов

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Методологии синтеза соединений аллоколхицинового ряда
действием тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Полученный аллиловый спирт 84 в присутствии хлорохромата пиридина [103] претерпевал окислительную сигматропную перегруппировку Даубена с образованием целевого синтетического интермедиата 83.
Получение аллоколхициноида 81 из диена 83 было осуществлено в 4 стадии (схема 24). На первом этапе проводили реакцию Дильса-Альдера производного 83 с метилпропиолатом в кипящем толуоле. Продукт циклоприсоединения под действием 2,3-дихлоро-5,6-дицианобензохинона претерпевал ароматизацию [88] с образованием трициклического производного 92. Восстановительное аминирование кетона 92 системой ацетат аммония/цианоборогидрид натрия [73] и ацилирование полученного амина уксусным ангидридом завершали синтез целевого продукта (гас)-81. Авторы отмечают, что соединение (гас)-81 было получено в виде смеси двух атропизомеров (соотношение 2:1), разделяемых методом колоночной хроматографии на силикагеле. Этот факт указывает на высокий энергетический барьер вращения вокруг оси аксиальной хиральности.

1)=—С02Ме МеО толуол, 115°С МеО
2) ООО, СН2С12

Ме07С-
Ь1НАс

1) ЫН4ОАс
№ВН3СМ МеО А
МеОН,60°С Ме02С
2) Ас20, пиридин

97% с)г = 4:1
°2М-С02Ме 93 СН2С12 г
ЦВи = 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
1)ОВ11,ТГФ
2) ООО, СН2С12
1) Ж4ОАс NaBHзCN МеОН, 60°С
2) Ас20, пиридин
Схема
В свою очередь, синтез аллоколхициноида 82 из диена 83 был осуществлен в
пять стадий (схема 24). Для обращения региоселекгивности реакции Дильса-Альдера,
авторы использовали в качестве диенофила метил-3-нитроакрилат 93 [104].
Циклоприсоединение соединений 83 и 93 эффективно протекало в дихлорметане при