Биофармацевтическое исследование гемцитабина-противоопухолевого лекарственного средства группы антиметаболитов

• Автор: Паршина, Наталья Анатольевна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 159 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Цель и задачи исследования

Научная новизна исследования

Научно-практическая значимость исследования

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль гемцитабина в современной онкологии

1.2.1 Рак поджелудочной железы: эпидемиология, статистика, патогенез

1.2.2. Терапия рака поджелудочной железы
1.3. Химическое строение, фармакокинетические и фармакодинамические
особенности гемцитабина
1.3.1. Фармакопейные характеристики гемцитабина
1.3.2 Фармакодинамика гемцитабина
1.3.3 Фармакокинетика гемцитабина
1.3.4 Стандартный режим дозирования гемцитабина
1.4.Клинические исследования по изучению длительных инфузий гемцитабина с постоянной скоростью введения
1.5.Особенности токсикологического профиля гемцитабина
1.6.Фармацевтический анализ гемцитабина. Обзор фармакопейных статей
1.7. Алгоритм выбора условий хроматографического определения гемцитабина
1.7.1 ВЭЖХ-определение гемцитабина в плазме крови
1.8. Клинико-диагностическое значение определения гематологических
и биохимических показателей при терапии гемцитабином
1.8.1.Общеклиническое исследование крови
1.8.2.Биохимические методы оценки функции печени и почек
1.9. Роль процессов свободнорадикального окисления и активности
антиоксидантной системы при проведении химиотерапии

1.10. Математическое моделирование биокинетики
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Методы определения гемцитабина в лекарственном препарате и плазме крови
2.1.1. Оборудование и реактивы
2.1.2. Стандартные образцы
2.1.3. Объекты анализа
2.1.4. Оценка параметров хроматографической системы
2.1.5. Расчет количественного содержания гемцитабина в лекарственной форме
2. 2. Валидация хроматографического метода исследования
2.3 Характеристика групп пациентов
2.3.1. Пациенты, получавшие монотерапию гемцитабином в форме
пролонгированных инфузий
2.3.2. Пациенты, получавшие полихимиотерапию, включающую гемцитабин
2.4. Методики определения биохимических показателей крови
2.5. Определение показателей состояния антиоксидантной системы
2.6 Определение подлинности гемцитабина гидрохлорида методом
ИК-спектрофотометрии
ГЛАВА 3. Результаты исследований
3.1. Разработка экспресс-методики количественного определения гемцитабина гидрохлорида в лекарственном препарате «Гемзар»
3.1.1 Подготовка стандартных растворов
3.1.2. Выбор оптимальных условий хроматографического определения
3.1.3. Выбор условий детектирования
3.1.4. Параметры разделения и метрологическая характеристика методики
3.2 Определение подлинности лекарственного препарата «Гемзар»и оценка содержания гемцитабина гидрохлорида в нем
3.2.1 Подготовка проб для хроматографического анализа
3.2.2 Анализ лекарственного препарата «Гемзар» в условиях онкологической
клиники
3.3. Идентификация гемцитабина гидрохлорида в лекарственном препарате «Гемзар» методом ПК—спектрометрии
3.4. Разработка и валидация методики количественного определения гемцитабина
в плазме крови
3.5. Терапевтический лекарственный мониторинг гемцитабина в плазме крови и оценка безопасности применения пролонгированной инфузии в терапии рака поджелудочной железы
3.5.1 Эффективность модифицированного режима введения гемцитабина
3.5.2 Оценка переносимости и токсичности пролонгированных инфузий
гемцитабина в терапии рака поджелудочной железы
3.6. Мониторинг гемцитабина в плазме крови у детей, получающих
комплексную терапию, включающую гемцитабин, и оценка безопасности режимов
3.6.1. Мониторинг гемцитабина у детей, получающих препарат в составе химиотерапии лимфомы Ходжкина
3.6.2. Токсичность схем терапии на основе гемцитабина у детей
с лимфомой Ходжкина
3.6.3. Токсичность химиотерапии на основе гемцитабина у детей
с солидными опухолями
3.7. Биокинетический анализ показателей гепатотоксичности и гематологической
токсичности схем химиотерапии на основе гемцитабина
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

угасание очагов фиброза. Высказывается предположение, что токсическое поражение печени прежде всего связано с идиосинкразией, в механизм возникновения которой могут быть вовлечены два компонента
метаболический и/или иммуноаллергический.
Нефротоксичность гемцитабина. Гемцитабин экскретируется почками в виде неактивного урацилового метаболита (92-98%). В неизмененном виде выводится около 1% введенной дозы. Однако нефротоксичность
проявляющаяся протеинурией и/или гематурией, нехарактерна для его токсического профиля [122]. К тяжелым повреждениям почек,
ассоциирующимся с высокой летальностью, относится гемолитический уремический синдром, возникающий как следствие тромботической
микроангиопатии. Данное осложнение является крайне редким и наблюдается менее, чем у 0,88% больных. Терапия должна быть немедленно прекращена, если у пациента наблюдается нарастающая анемия, есть признаки микроангиогемолиза, в крови повышаются уровни ЛДГ, билирубина, а также развивается острая тромбоцитопения (даже при отсутствии непосредственных признаков почечной недостаточности - нарастания концентраций мочевины или креатинина в сыворотке крови). К сожалению, подобные почечные нарушения могут быть необратимыми, и пациенту в дальнейшем может потребоваться проведение гемодиализа [74].
Легочная токсичность при терапии гемцитабином в режиме стандартных введений проявляется одышкой, кашлем [94]. Сравнительно редко (в 3-5% случаев) возникают более тяжелые осложнения: бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легкого, респираторный дистресс-синдром. Так, были представлены данные о фатальных случаях респираторной недостаточности как следствие терапии нелегочных новообразований гемцитабином. В анамнезе пациентов не было данных о предшествующей сердечной или легочной патологии. На фоне стандартных введений (1500 мг/м2,