Синтез и противовирусная активность новых производных 1-(арилоксиалкил)урацила

• Автор: Тимофеева, Юлия Александровна
• Шифр специальности: 14.04.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Волгоград
• Количество страниц: 116 с. : 2 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ

ОСНОВА СОВРЕМЕННОЙ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Жизненный цикл ВИЧ-1 и основные мишени для химиотерапевтического воздействия

1.2 Лекарственные средства, применяемые в лечении ВИЧ-1 инфекции

1.2.1 Нуклеозидные ингибиторы репродукции ВИЧ

1.2.2 Ненуклеозидные ингибиторы репродукции ВИЧ

1.3 Выводы по обзору литературы

ГЛАВА 2 СИНТЕЗ НОВЫХ 1-(АРИЛОКСИАЛКИЛ)ПРОИЗВОДНЫХ
УР АЦИЛА
2.1 Получение 1-(2-феноксиэтил)производныхурацила
2.2 Получение 1-(2-феноксиэтил)-3-бензилпроизводных урацила
2.3 Получение 1-(2-бензилоксиэтил)- и 1-(3-феноксипропил)-производных урацила
2.4 Получение 1-[(2-феноксиэтокси)метил]производных урацила
2.5 Получение 1-[(2-бензилоксиэтокси)метил]-и 1-[(3-бензилокси-пропокси)метил]производных урацила
2.6 Получение 1-[(2-бензилоксиэтоксикарбонил)метил]производных урацила
2.7 Выводы по главе

ГЛАВА 3 'Н ЯМР-СПЕКТРОСКОПИЯ 1-(АРИЛОКСИАЛКИЛ)-
ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА
ЗЛ Спектральные характеристики 1-(арилоксиалкил)производных
урацила
3.2 Выводы по главе
ГЛАВА 4 ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ 1-(АРИЛОКСИ-
АЛКИЛ)ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА
4.1 Методы исследования
4.2 Экспериментальное исследование активности 1-(арилоксиалкил)-урацилов в отношении ВИЧ-1 in vitro
4.3 Вычислительный прогноз фармакологических свойств, метаболизма и токсичности 1-[2-(4-метилбензилокси)этоксиметил]-5-бром-6-метилурацила
4.4 Выводы по главе
ГЛАВА 5 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Органические соединения гетероциклической природы составляют в настоящее время около 70% всех применяемых в клинике лекарственных средств. Наиболее широко используются препараты, содержащие в своей структуре азотсодержащие гетероциклические системы. Особое место среди них занимают лекарственные средства, созданные на основе пиримидиновых нуклеиновых оснований и обладающие широким спектром фармакологической активности, включающим психотропные, сердечно-сосудистые, иммуномодулирующие, противоопухолевые,
антибактериальные и, конечно же, противовирусные эффекты. Во многом именно с развитием химии и фармакологии соединений пиримидиновой природы связан наблюдающийся в последние десятилетия значительный прогресс в области химиотерапии вирусных инфекций [52]. Однако широко распространенные и особо опасные инфекционные заболевания вирусной этиологии (СПИД, вирусные гепатиты, герпесвирусные инфекции) до сих пор представляют серьезную проблему современного здравоохранения [55, 61]. В этой связи направленный поиск новых высокоэффективных ингибиторов вирусной репродукции остается одной их самых актуальных задач современной фармации. Значительный интерес в плане создания новых противовирусных средств, применяемых в терапии таких заболеваний, как инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), представляют соединения, содержащие в своем составе урацил -пиримидиновое основание, входящий в состав нуклеиновых кислот.
Степень разработанности темы. Последние достижения фармацевтической и медицинской химии в области поиска высокоэффективных антивирусных агентов пиримидиновой природы, связанные с успешным завершением доклинических и клинических испытаний целого ряда оригинальных антивирусных лекарственных средств, свидетельствуют о том,

осуществлен в аналогичных условиях, которые описаны для 1-(2-феноксиэтил)производных урацила (40-44,46-49, 52-55) (рисунок 2.1).
Физико-химические свойства 1 -[2-(2-бензилфенокси)этил]производных урацила (56-59) приведены в таблице 2.2.
Таблица
Физико-химические свойства 1-[2-(2-бензилфенокси)этил]-производных урацила
Соеди- нение И1 И2 Ы3 Выход, % Т.пл., °С Иг (система)*
56 н 4-Ме н 68 146-147 0,54 (А)
57 Ме 4-Ме н 71 134-135 0,60 (А)
58 Н 4-Ме 2,5-Ме2 79 175-177 0,68 (А)
59 Н 4- Ме 3,5-Ме2 74 156-158 0,58 (А)
* Примечание: (А) - этилацетат-хлороформ 1:1
2.2 Получение 1-(2-феноксиэтил)-3-бензилпроизводных урацила
Следующим этапом работы явилось введение бензильного фрагмента в положение 3 пиримидинового кольца в 1-(2-феноксиэтил)производных урацила (40-45, 48, 52-55, 57). Синтез 3-бензил-1-(2-феноксиэтил)производных урацила