Изучение сравнительной кинетики по процедуре "биовейвер" воспроизведенных лекарственных средств I класса биофармацевтической классификационной системы

• Автор: Малашенко, Евгения Александровна
• Шифр специальности: 14.04.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 106 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Оценка взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств

1.2 Методология проведения процедуры «био- 13 вейвер»

1.3 Тест «Растворение» для препаратов бисопролола, индапа-

мида и метопролола

ВЫВОДЫ К РАЗДЕЛУ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Оценка биофармацевтической растворимости субстанций
3.2 Оценка биофармацевтических свойств исследуемых фар-
мацевтических субстанций
3.3 Оценка состава вспомогательных веществ
3.4 Оценка эквивалентности профилей растворения исследуе-
мых лекарственных средств
3.5 Валидация и перенос методик
3.6 Оценка эквивалентности in vitro согласно процедуре «био-
вейвер» исследуемых лекарственных средств
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
БКС Биофармацевтическая Классификационная Система
ВОЗ Всемирная Организация Здравоохранения
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
ГФ Государственная Фармакопея РФ
ГФУ Государственная Фармакопея Украины
ЖКТ Желудочно-кишечный тракт
ЖНВЛП Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства
ЛВ Лекарственное вещество
ЛС Лекарственное средство
ЛФ Лекарственная форма
М3 Министерство Здравоохранения
МЗиСР Министерство Здравоохранения и социального развития МФ Международная Фармакопея
НПВС Ыестероидные противовоспалительные средс тв
ОФС Общая фармакопейная статья
ПАВ Поверхностно-активные вещества
РФ Российская Федерация
УФ-СФМ Спектрофотометрия в ультрафиолетовой области спектра
ФЗ Федеральный Закон
AUC Area under curve (площадь под фармакокинетической кривой)
BDDCS Биофармацевтическая классификация ЛВ по их растворимости и
метаболизму ВР Британская Фармакопея
Спшх Максимальная концентрация
ЕМА European Medicines Agency (Европейское Медицинское Агентст-

FDA Food and Drug Administration (Управление по пищевым продук-
там и лекарственным средствам, Соединенные Штаты Америки) FIP International Pharmaceutical Federation (Международная Фарма-
цевтическая Федерация)
GMP Good Manufacturing Practices (Надлежащая производственная
практика)
JP Японская Фармакопея
Ph. Eur Европейская Фармакопея
SGF TS РТскусствеппый желудочный сок без ферментов
USP-NF Фармакопея США - Национальный Формуляр

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано к медицинскому применению большое количество воспроизведенных лекарственных средств, доля которых составляет от 80 % и более [21]. Согласно законодательству Российской Федерации (ФЗ № 61 «Об обращении лекарственных средств») для подтверждения эффективности и безопасности воспроизведенного лекарственного средства в сравнении с оригинальным (или другим препаратом сравнения, зарегистрированным к медицинскому применению в РФ), необходимо проведение либо сравнительных клинических исследований, либо сравнительных фармакокинетических исследований (исследований биоэквивалентности), проводимых па здоровых добровольцах [25]. Достоинством таких исследований является их высокая информативность, однако они обладают и рядом значительных недостатков: длительность, высокая стоимость, а также этические сложности, поскольку они требуют вовлечения здоровых добровольцев, а в некоторых случаях (онкологические и некоторые другие ЛС) - пациентов. В связи с этим большинством ведущих регуляторных агентств мира по здравоохранению (FDA, 2001 г., ВОЗ, 2006 г., М3 Украины, 2007 г., ЕМА, 2010 г.) была утверждена процедура упрощенной государственной регистрации JIC - «биовейвер», которая позволяет в некоторых случаях оценить взаимозаменяемость воспроизведенного ЛС и препарата сравнения на основании их биофармацевтичсских свойств и профилей растворения in vitro, отражающих физиологический состав сред разных отделов ЖКТ [17,61,62,82]. При этом общепризнанными объектами исследования кинетики растворения согласно процедуре биовейвер являются ЛС I класса биофармацсвтической классификационной системы [ 17,61,62,82].
Фактически, процедура «биовейвер» является ключевым трендом биофармации последнего десятилетия. Подтверждением этому может служить тот факт, что она принята на государственном уровне в США, Европейском

2.4. Стандартные образцы
• Бисопролол (USP RS, каталожный помер 1075757), серия H0J057, содержание бисонролола 99,8 %)
• Индапамид (USP RS, каталожный номер 1338801, серия II1Е103, содержание индапамида 99,8 %)
• Метопролола тартрат (USP RS, каталожный номер 1441301), серия I0G301, содержание метопролола тартрата 99,7 %)
2.5. Нормативная документация
Оценку эквивалентности in vitro по процедуре «биовейвер» проводили согласно рекомендациям ВОЗ [82]. Тест сравнительной кинетики растворения проводили с учетом требований ОФС 42-0003-04 «Растворение» [7] и Методических Указаний Минздравсоцразвития России «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств», приложение 4, 2008 г [12]. Экспериментальное изучение биофармацевтической растворимости субстанций проводили согласно рекомендациям PDA [61]. Поскольку в РФ отсутствует государственный стандарт и/или фармакопейная статья по валидации аналитических методик, то валидация проводилась согласно внутренней стандартной операционной процедуре лаборатории, основанной на рекомендациях IC1I, USP, PDA и АРФП [23,59,64,65,107].
Поиск информации по биофармацевтическим свойствам (растворимость, проницаемость) проводили в публикациях в рецензируемых научных журналах и монографиях, а также в базах данных по БКС.
2.6. Приготовление сред растворения
0.1 М раствор хлористоводородной кислоты
В мерную колбу вместимостью 1000 мл вносили 500 мл воды, 8,7 мл хлористоводородной кислоты концентрированной, доводили объем раствора до 1000 мл водой и тщательно перемешивали. Измеряли pH раствора на рП-мстре, при необходимости доводили pH до 1,2 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты или 0,1 М раствором натрия гидроксида.