Синтез биологически активных производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

• Автор: Муратаев, Данияр Замирович
• Шифр специальности: 14.04.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 154 с. : 20 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. Синтез производных ксантина и их биологическая активность (литературный обзор)

1.1. Общая характеристика ксантина

1.2. Синтез производных ксантина реакциями N-1-замещения

1.3. Синтез производных ксантина реакциями И-З-замещения

1.4. Синтез производных ксантина реакциями №-7-замещения

1.5. Синтез производных ксантина реакциями по положению

1.6. Биологическая активность производных ксантина

ГЛАВА 2. Синтез производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл
2.1. Синтез исходных соединений
2.2. Синтез производных 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты
2.2.1. Синтез 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксус-ной кислоты и ее солей
2.2.2. Синтез гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты и его илиденпроизводных
2.3. Синтез производных 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксан-тинил-8-тио]уксусной кислоты
2.3.1. Синтез 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты и ее солей
2.3.2. Синтез гидразида 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксанти-нил-8-тио]уксусной кислоты и его илиденпроизводных
2.4. Синтез производных 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этил-ксантинил-8-тио]уксусной кислоты
2.4.1. Синтез 2-[3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты и ее солей
2.4.2. Синтез гидразида 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этил-ксантинил-8-тио]уксусной кислоты и его илиденпроизводных....95 ГЛАВА 3. Оценка биологической активности производных (1-этилксанти-нил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл
3.1. Антиагрегационная активность
3.2. Антикоагуляционная активность
3.3. Антидепрессивная активность
3.4. Цитотоксичность
3.5. Прогноз биологической активности производных (1-этилксанти-нил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл
ГЛАВА 4. Экспериментальная часть
4.1. Методики синтеза производных 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этил-ксантинил-8-тио]уксусной кислоты
4.2. Методики синтеза производных 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты
4.3. Методики синтеза производных 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Производные ксантина стимулируют ЦНС, проявляют бронхолитическую, спазмолитическую, антиагрегационную, диуретическую, противоопухолевую, гипогликемическую и другие виды активности [Negwer М., 2007]. В медицине широко применяются кофеин, эуфиллин, пен-токсифиллин, ксантинола никотинат и другие производные ксантина. Они продолжают привлекать внимание исследователей, занимающихся поиском биологически активных веществ [Hatley R. et al., 2007; Глушков Р.Г. и др., 2011].
Разнообразную биологическую активность проявляют также производные (гетерилтио)уксусных кислот. Разработанный на Украине гепатопротек-тор тиотриазолин, является морфолиниевой солью (3-метил-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусной кислоты. Известны эфиры (1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, с антидепрессивной активностью.
Незамещенные по N-1 положению ксантина соли и гидразиды (ксанти-нил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, проявляют высокую гемореологическую активность. Незамещенная N-H группа позволяет вводить в положение 1 ксантина различные заместители. К настоящему времени синтезированы производные 1-метил- и 1-пропилзамещенных (ксанти-нил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, однако их 1-этилзамещенные аналоги не получены. Таким образом, поиск биологически активных производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, является актуальным.
Цель исследования. Разработка способов синтеза и поиск новых биологически активных производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.
Задачи исследования.
1. Исследование реакций 8-бром-3-метил-1-этилксантинов, содержащих в положении 7 тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, с тиогликолевой кислотой. Разработка методов синтеза 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1,1-диоксо-тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусных кислот.

Ряд 8-замещенных 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинов проявляет гемо-реологическую активность [36].
8-Замещенные 1,3,7-триалкилксантины проявляют иммунодепрессив-ную активность [102]. 7-Замещенные З-метил-8-пиперазиноксантины проявляют антиаллергическую активность [72]. 8-Аминометилзамещенные ксантины влияют на мочевыводящую функцию почек и проявляют антиаллергическую активность [73].
Ряд 1- или 7-гидроксиалкилзамещенных ксантинов улучшает периферическое и церебральное кровообращение [74]. 1-Нонил-3,7-диметилксантин и 7-нонил-1,3-диметилксантин [45], а также 8-аминозамещенные 1-алкил-З-метил-7-(тиетанил-3)ксантины проявляют антиагрегационную активность [47].
Ряд производных ксантина проявляет антиязвенную активность [173].
Алкилксантины проявляют кардиотоническую активность, при этом удлинение алкильных заместителей в положениях 1 и 7 уменьшает кардиотоническую активность [159].
3,7-Диметилксантин, содержащий замещенный 3-пропильный фрагмент, проявляет антигипоксическую и нейропротективную активность [170]. 8-Аминозамещенные 1,3,7-триметилксантина и 7-бензил-1,3-диметилксантина проявляют седативную и антидепрессивную активность, [164].
7-(4-Гидрокси-3-нитробензил)-1,3-диметилксантин (природный фидо-лопин) и его производные проявляют противогрибковую и антибактериальную активность [7,90]. 7-Алкил-3-метил-8-нитроксантины также проявляют антибактериальную и противогрибковую активность [52].
1-Алкокси- и 1-феноксиалкил-З-метилксантины проявляют противошоковую активность [35].
Замещенные 1-эпоксиалкилксантины проявляют противоопухолевую активность [161]. 1-Гидроксиалкилксантины проявляют положительный эффект при гемоцитопении, возникающей при терапии злокачественных ново-