Молекулярная фармакология глюкокортикоидов на основе природных и синтетических структур наноразмеров

• Автор: Малкин, Петр Александрович
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 99 с. : 4 ил.

СОДЕРЖАНИЕ

Раздел I. ВВЕДЕНИЕ

Раздел II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 2.1. Молекулярная фармакология глюкокортикоидов: механизмы преобразования гормонального сигнала в биологический ответ клеток-
мишеней

Глава 2.2. Методы модификации лекарственных средств на наноуровне

Глава 2.3. Эволюция топических глюкокортикоидов, применяемых в

дерматологии

Раздел Ш. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Раздел IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 4.1. Идентификация и изучение свойств специфических «систем узнавания», локализованных на плазматических мембранах фибробластов
кожи
Глава 4.2. Определение молекулярных мишеней апоптотического
действия глюкокортикоидов на фибробласты кожи
Глава 4.3. Использование наноразмерного кортизол-полимерного комплекса для изучения механизмов регуляции функциональной
активности фибробластов кожи
Раздел V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5'-Н - 5'-нуклеотидаза 11-ДОК -11-дезоксикортикостерон АДФ - аденозиндифосфат АКТГ - адренокортикотропный гормон АМФ- аденозин 5'-монофосфат АТ - антитела АТФ - аденозин 5'-трифосфат АЦ- аденилатциклаза АЦС - аденилатциклазная система БАВ - биологически активные вещества БГП - І-бутилгидропероксид ГДФ- гуанозин 5'-дифосфат ГК - глюкокортикоиды ГКР - глюкокортикоидный рецептор ГМФ - гуанозинмонофосфат ГРК - гормон-рецепторный комплекс ГТФ - гуанозин 5'-трифосфат ГЦ- гуанилатциклаза ДАГ- диацилглицерин ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИЛ - интерлейкин ИМФ - инозинмонофосфат ИФ3 - 1,4,5-инозитолтрифосфат Кд - равновесная константа диссоциации КМ - кальмодулин ЛС - лекарственное средство мРНК - матричная РНК
НР-ГК - наноразмерный кортизол-полимерный комплекс
ПВП - поливинилпирролидон
ПГ - простагландин
ПК - протеинкиназа
ПМ- плазматическая мембрана
ПНФ - пуриннуклеозидфосфорилаза
ПФЗ - потенциалчувствительные флуоресцентные зонды
пэгк - полиэтиленгликоль
РНК - рибонуклеиновая кислота
скк- стволовая кроветворная клетка
СТГ - соматотропний гормон
Т3 - трийодтиронин
ТМП - трансмембранный потенциал
ТФП- трифлуоперазин
ТХУ - трихлоруксусная кислота
ФИА - фенилизопропиладенозин

ФИФг - фосфатидилинозитолдифосфат ФД - фармакодинамика
ФК - фармакокинетика
фл - фемтолитры (10'15 литра)
Фл - фосфолипиды
Фл А2 - фосфолипаза А2
Фл С - фосфолипаза С
ФМА - форболмеристатацетат
Фн - неорганический фосфат
ФНОа - фактор некроза опухоли альфа
цАМФ - аденозин 3',5'-циклический монофосфат
цГМФ - гуанозин-3,5-циклический монофосфат
Дфм - митохондриальный трансмембранный потенциал
Аф„ - плазматический трансмембранный потенциал
[Са2+]цит- внутриклеточная концентрация ионов кальция
Вшах - концентрация участков связывания лиганда
БМРХ - диметилпропаргилксантин
С* - ингибирующий ГТФ-связывающий белок
- стимулирующий ГТФ-связывающий белок
- трансдуцин
С-белки - ГТФ-связывающие белки ТОТ-у - фактор некроза опухоли-гамма
Укл - объем клетки
ОБЗОР ЛИТЕРА ТУРЫ
эффективным (особенно при тяжелых и хронических воспалительных процессах) препаратом. В 70-е гг. были созданы более активные галогенизированные стероиды, которые обладают сильным и очень сильным противовоспалительным эффектом. Однако, параллельно с возрастанием активности, у галогенизированных стероидов увеличилась частота и выраженность местных и системных побочных эффектов. В эти годы были получены новые данные о механизмах действия и биотранспорта стероидов, которые стали фундаментальной базой поиска новых более безопасных, но достаточно активных препаратов топических стероидов [Вий§егей Б, Виппез1ег вЯ, 1лрУогЙ1 В!, 2005].
Было показано, что для реализации фармакологической активности глюкокортикоид (ГК) должен взаимодействовать с мембранными и со специфическими цитоплазматическими рецепторами, образуя комплекс, проникающий в ядро клетки, и регулирующий 10 - 20% генома компетентных клеток, путем изменения процессов транскрипции. Топические стероиды взаимодействуют с глюкокортикоидными рецепторами клеток кожи. Такие рецепторы имеются на лимфоцитах, тучных клетках, моноцитах, эндотелиальных клетках, фибробластах и других клетках, участвующих в воспалительных и аллергических реакциях. ГК стимулирует синтез мРНК, которая индуцирует образование белков, (например, липокортина), опосредующих различные, в том числе противовоспалительные клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляя высвобождение арахидоновой кислоты и синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления и аллергии. Противоаллергический эффект развивается также в результате торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и др. биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, снижения количества Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам