Значение оценки активности изофермента цитохрома Р-450 2C9 по фармакокинетике лозартана и его метаболита Е-3174 для оптимизации фармакотерапии

• Автор: Аникин, Георгий Станиславович
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 76 с. : 31 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список условных сокращений

Введение

Глава 1 Обзор литературы

Глава 2 Материалы и методы

Глава 3 Результат ы и их обсуждение

3.1. Результаты исследования у здоровых добровольцев

3.2 Результаты исследования фармакокинетики лозартана у

пациентов с ХСН на фоне терапии

3.3. Результаты анкетирования врачей по проблеме

взаимодействия соков с лекарственными препаратами
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
Благодарности

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ
AUC - площадь под фармакокинетической прямой Смах - максимальная концентрация Е-3174 - активный метаболит лозартана АД - артериальное давление ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИБС - ишемическая болезнь сердца НПР - нежелательные побочные реакции JIC - лекарственное средство МНО - международное нормализованное отношение МО - метаболическое отношение ПЦР - полимеразная цепная реакция ТКФС - типовая клинико-фармакологическая статья
ФК - функциональный класс функциональный класс ХСН (по классификации
Нью-Йоркской ассоциации сердца — N YH А) и стенокардии напряжения (по классификации Канадской ассоциации кардиологов)
ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧДЦ - частота дыхательных движений ЧСС - частота сердечных сокращений ШОКС - шкала оценки клинического состояния ЭКГ - электрокардиография ЭХО-КГ - эхокардиография

Введение
Актуальность темы
Во многом эффективность и безопасность применения ЛС определяется концентрацией ЛС в плазме крови и зависит от процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения. В настоящее время известно, что наиболее важным является процесс биотранформации. Основным ферментом биотрансформации является цитохром Р450. При этом одно из важных мест в этом процессе занимает СУР2С9. СУР2С9 является главным ферментом метаболизма многих нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в т.ч. селективных ингибиторов циютооксигеназы-2 (ЦОГ-2), пероральных гипогликемических (производных сульфонилмочевины), (фенитоина, непрямых антикоагулянтов (варфарина, аценокумарола), флувастатина, а также ингибиторов ангиотензиновых рецепторов. Следует отметить, что СУР2С9 метаболизирует лозартан до его активного метаболита Е-3174.
СУР2С9 обладает генетическим полиморфизмом (имеет аллельные варианты СУР2С9*1, СУР2С9*2, СУР2С9*3). Давно было замечено, что при применении ЛС-субстратов СУР2С9 у пациентов, являющихся носителями СУР2С9*2 и СУР2С9*3, снижен клиренс этих препаратов и, следовательно, чаще наблюдались нежелательные лекарственные реакции. Носительство аллельного варианта СУР2С9*2 влечет за собой замену в 144 положении аргинина на цистеин (при этом активность фермента снижается на 5% по сравнению с «диком» типом). Аллельный вариант СУР2С9*3 проявляется заменой в 359 положении изолейцина на лейцин (активность фермента снижается на 12% по сравнению с «диким» типом). В настоящее время проведено небольшое число исследований, посвященных изучению влияние полиморфизма гена СУР2С9 на фармакокинетику лозартана. Так, Уазаг и соавт. (2002) показал, что у гетерозиготных и гомозиготных носителей аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 (генотипы СУР2С9*1/*3, СУР2С9*//*2, СУР2С9*3/*3, СУР2С9*2/*2) после пероралыюго приема

исследования, ЭКГ). Диагноз артериальной гипертензии устанавливался на основании рекомендаций Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертензии. Диагноз ХСН устанавливался на основании рекомендаций Европейского общества кардиологов, путем тщательного анализа жалоб больных, результатов физикального осмотра и данных инструментальных методик (ЭКГ, Эхо-КГ, рутинные лабораторные тесты). ФК ХСН оценивался согласно рекомендациям Нью-Йоркской ассоциации по изучению сердца (NYHA) по результатам теста с шестиминутной ходьбой. Проводилась измерение пройденного расстояния, которое способен преодолеть пациент в течение 6 мин. При этом и до и после нагрузки фиксировались ЧСС, АД, ЧДД. Пациентов преодолевших от 426 до 550 м относили к I ФК ХСН; преодолевших от 301 до 425 м — ко II ФК ХСН; преодолевших от 151 до 300 м -к III ФК ХСН; преодолевших менее 150 м — к IV ФК ХСН. Оценка состояние больных проводилась и по шкале оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации Мареева В.Ю. 2000г1.
В качестве стандартной терапии ХСН в стационаре больные получали нитраты (62%
- 8 человек), ингибиторы АПФ (92% - 12 человек), антиагреганты и антикоагулянгы (100%
- 13 человек), бета-адреноблокаторы (85% - 11 человек), сердечные гликозиды (31% - 4 человека), диуретики (69% - 9 человек), гиполипидемические препараты (62%- 8 человек). В исследование не включались пациенты со следующими заболеваниями: пороки сердца (кроме относительной митральной и/или трикуспидальной недостаточности, но не более 2-й степени), АГ 3 степени, острые нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, тяжелые сопутствующие заболевания, сахарный диабет 1 и 2 типов. Также не включались лица, злоупотребляющие алкоголем, и наличием противопоказания к назначению лозартана.