Научные основы прогноза токсичности и опасности химических веществ с учетом механизма токсического действия

• Автор: Харчевникова, Нина Вениаминовна
• Шифр специальности: 14.02.01
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 386 с. : ил.

Список используемых сокращений.
КССА-количественные соотношения структура-активность;
ПД, МНД - пороговая, максимальная недействующая доза при поступлении вещества с водой;
LD50 - среднесмертельная доза вещества;
NOAEL - уровень необнаруживаемого_вредного эффекта;
RiD - референтная дозаконцентрация (U.S.EPA);
МАИР -международное агентство по изучению рака;
ПАУ - полициклические ароматические углеводороды;
ГСС - галогенсодержащие соединения;
Евзмо - высшая заполненная молекулярная орбиталь;
Енсмо- нижняя свободная молекулярная орбиталь;
Егр - разность граничных орбиталей, энергетическая щель, определяется как
-(Евзмо - Енсмо);
AEmi„ - для замещенного бензола минимальная разность энергий ареноксидных интермедиатов и исходного соединения;
АЕКатион - разность энергий триолкарбокатиона и диолэпоксида ПАУ ;
АЕСС - тот же параметр, рассчитанный полуэмпирическим мтодом с полной оптимизацией геометрии молекул;
A(AHf) - разность теплот образования продукта реакции и исходного соединения;
TD5o- доза, соответствующая вероятности образования злокачественных опухолей у 50% животных с учетом образования опухолей у контрольных животных, при ежедневном введении в течение всей ЖИЗНИ ЖИВОТНЫХ ;
LTD]о - нижний 95%-ный доверительный уровень дозы, соответствующей вероятности образования злокачественных опухолей у 10% животных, с учетом образования опухолей у контрольных животных, при ежедневном введении в течение всей жизни животных;
ДСМ- Джон Стюарт Милль, метод ДСМ основан на логике, разработанной этим ученым.
ВВЕДЕНИЕ
ОГЛАВЛЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы. Состояние проблемы прогноза токсичности и опасности химических веществ методами КССА. Экспертные системы по
прогнозу токсичности
ГЛАВА 2. Материалы, методы и объем исследований
Г ЛАВА 3. Научное обоснование метода прогноза токсичности веществ в воде на основе соотношений структура-биотрансформация-активность и сравнительная оценка этого метода и стандартных методов КССА
3.1. Механизмы процессов биоактивации чужеродных химических веществ под действием ферментных систем организма
3.1.1. Биоактивация в ходе реакций первой фазы биотрансформации
3.1.2.Биоактивация в результате реакций второй фазы биотрансформации
3.2. Соотношения структура-биотрансформация-активность. Сравнительная оценка этих соотношений и стандартных моделей КССА
3.2.1. Соотношения структура-биотрансформация-общая токсичность в ряду соединений, которые можно рассматривать как замещенные бензолы.
3.2.1.1. Тестирование модели прогноза ключевой реакции биотрансформации ароматических соединений на субстратах базы данных Metabolite
3.2.1.2. Зависимости острой и хронической токсичности в ряду ароматических соединений, которые можно рассматривать как замещенные бензолы, от параметра, характеризующего ключевую реакциию биотрансформации
3.2.2. Соотношения структура-биотрансформация-токсичность в ряду
ариламинов
3.2.2.1. .Соотношения структура-метгемоглобинобразующая активность.

3.2.2.2. Соотношения структура-биотрансформация-острая и хроническая
токсичность
3.2.3. Соотношения структура-биотрансформация-токсичность в ряду галогенсодержащих алифатических соединений
3.2.3.1. Соотношения структура-токсичность галогензамещенных производных пропана и метана для млекопитающих

3.2.3.2. Соотношения структура-мутагенная активность на штамме ТА 100 Salmonella typhimurium в ряду галогенированных углеводородов и спиртов с короткой цепью
3.2.3.3. Теоретическое рассмотрение механизма биоактивации аллильных хлорпропенов и соотношение структура-мутагенная активность на штамме ТА 100 Salmonella typhimurium в присутствии микросомальной фракции клеток печени крыс
I 3.2.4. Изучение соотношений структура-токсичность и структруа-
способность к биотрансформации в ряду полихлорированных бифенилов.
3.2.4.1. Зависимость структура - острая токсичность полихлорированных бифенилов
3.2.4.2. Изучение соотношения структура-способность к биодеградации.
3.2.5. Соотношения структура - показатели острой и хронической токсичности алифатических аминов при внутрижелудочном введении
3.2.6. Соотношения структура - показатели острой и хронической токсичности в ряду спиртов
3.2.7. Изучение соотношений структура-токсичность в ряду производных пиридина
3.2.8. Модель для прогноза канцерогенности замещенных бензолов
3.3. Возможность прогноза вида токсического эффекта в зависимости от стадии биотрансформации. Зависимости метгемоглобинобразующей активности и мутагенности ароматических аминов от относительной устойчивости последовательных метаболитов

вариантами дескрипторов, применявшихся ранее при прогнозе биологической активности: Так, электротопологические индексы
состояния (E-state) явились развитием индексов коннективности [239,-257]. Оригинальными и достаточно физически обоснованными являются MNA дескрипторы (Multilevel Neighborhoods of Atoms) [100], введенные авторами системы, для прогноза спектра фармакологической активности PASS [101]. Свободно распространяемая программа Dragon [169] позволяет рассчитывать более 200 структурных и топологических дескрипторов (2D-дескрипторы, характеризующие плоскую структуру и ЗО-дескрипторы, учитывающие трехмерную конформацию молекулы).
В [426] для прогноза острой токсичности гербицидов, содержащих амидную группу R2R3NCORi., использованы электротопологические индексы состояния E-state. Вначале рассчитывается индекс состояния атома в молекуле I по формуле I = ((2/N)28v + 1)/ 5, где N - главное квантовое число валентной оболочки атома, 5 = о- h, с - число а-электронов на ст-орбитилях атома, h - число атомов водорода связанных с атомом i; 5V= Zv-h=a+7i+n-h, Zv- число валентных электронов, тт и п -число я-электронов и неподеленных пар соответственно. Электротопологическое Е-состояние атома или группы, состоящей из «тяжелого» атома и связанных с ним водородов рассчитывается по формуле Si = Т; + Ali, где А1; = Ц I;- Ij)/l'ij2, Гу2 -количество атомов, разделяющих атомы i и j в структуре молекулы плюс 1. Индексы Е-состояний характеризуют состояние атома с учетом влияния других атомов молекулы. Эти индексы многократно использовались для построения КССА в фармакологии при определении легкости связывания лекарства с рецептором [215] и являются основой экспертной системы ТОРКАТ по прогнозу токсичности [174]. Кроме 4-х индексов состояния различных атомов в регрессионное уравнение . вошел индекс