Новые аспекты диагности, прогнозирования и оценки эффективности лечения хронического миелолейкоза

• Автор: Овсянникова, Елена Георгиевна
• Шифр специальности: 14.01.21
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 329 с. : 29 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА

1Л Хронический миелолейкоз - современное состояние проблемы

1.2. Влияние мутационного статуса на течение и исход хронического миелолейкоза

1.3. Роль лекарственного мониторинга иматиниба в оценке эффективности терапии хронического миелолейкоза
1.4. Нарушение процессов апоптоза при ХМЛ (патогенетические и диагностические аспекты)

1.5. Иммуногенетические аспекты хронического миелолейкоза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования
2.2.1. Лабораторно - инструментальные методы диагностики
2.2.2. Дополнительные методы исследования
2.2.3 Измерение концентрации иматиниба мезилата в плазме крови
2.2.4. Определение маркеров апоптоза
2.2.5. Определение генов НЬА
2.3. Статистическая обработка данных
ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ ХМЛ В АСТРАХАНСКОЙ И ВОЛГОГРАДСКОЙ ОБЛАСТЯХ ЗА 1991-2011 Г.Г
3.1. Анализ заболеваемости и распространенности хронического миелолейкоза в Астраханской области
3.2. Анализ смертности и общей летальности при хроническом миелолейкозе в Астраханской области

3.3. Анализ заболеваемости и распространенности хронического миелолейкоза в Волгоградской области
3.4. Анализ смертности и общей летальности при хроническом миелолейкозе в Волгоградской области
3.5. Сравнительный анализ показателей заболеваемости, распространенности и смертности при хроническом миелолейкозе в Астраханской и Волгоградской
областях
ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ИМАТИНИБОМ
И ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПРИ ХМЛ
4.1. Мониторинг терапии иматинибом, согласно критериям ЕЫ[-2009
4.2. Структура цитогенетического и молекулярного ответов после 24 месяцев терапии иматинибом
4.3. Оценка влияния терапии иматинибом на общую, беспрогрессивную и бессобытийную выживаемости у больных ХМЛ
4.4. Изучение прогностических факторов выживаемости больных ХМЛ в хронической фазе
4.4.1. Влияние гендерного признака и возраста на выживаемость у больных ХМЛ в хронической фазе
4.4.2. Изучения влияния срока предлеченности и регулярности приема иматиниба на выживаемость у больных ХМЛ
4.4.3. Изучение влияния неудачи терапии иматинибом на выживаемость у больных ХМЛ
4.4.4. Изучения влияние факта достижения полного цитогенетического ответа на выживаемость у больных ХМЛ
4.4.5. Изучение влияния дозы иматиниба на выживаемость у больных
хроническим миелолейкозом
ГЛАВА 5. МУТАЦИОННЫЙ И ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ
ТЕРАПИИ ХМЛ
5.1. Мутационный статус резистентных к иматинибу больных ХМЛ
5.2. Анализ влияния концентрации иматиниба на достижение
цитогенетического и молекулярного ответов
ГЛАВА 6. НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ АПОПТОЗА У БОЛЬНЫХ ХМЛ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕЧЕНИЕ ИМАТИНИБОМ
6.1. Изучение концентрации каспазы 9 в сыворотке крови больных ХМЛ
6.2. Изучение концентрации эРАБ-Е в сыворотке крови больных ХМЛ
6.3. Изучение концентрации белка р53 в сыворотке крови больных ХМЛ
ГЛАВА 7. ЗНАЧЕНИЕ ГЕНОВ НЬА КЛАССА II В ФОРМИРОВАНИИ ОТВЕТА НА ТАРГЕТНУЮ ТЕРАПИЮ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ МИЕЛОЛЕЙКОЗЕ
7.1. Анализ аллельного полиморфизма гена НЕАЧЖВ1 при хроническом миелолейкозе
7.2. Половая и возрастная рестрикция аллельных вариантов гена НЬА-П1ГВ1 при хроническом миелолейкозе
7.3. Ассоциации аллелей гена НЕА-ОКВ1 у больных ХМЛ с ответом на
терапию иматинибом
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

исследованиями. Такая концентрация обычно достигается при приеме не менее 400 мг/сут иматиниба к четвертой неделе терапии и ведет к снижению уровня лейкоцитов до нормальных значений [297].
По результатам многоцентрового исследования CSTI571 AIL11T GLIVEC с участием 191 больного XMJI, при достижении ПЦО концентрация иматиниба в плазме была значительно выше - 1078±545 нг/мл, чем у тех, кто не достиг ПЦО - 827 ± 323 нг / мл, р = 0,045. При объединении в общую группу больных, достигших ПЦО и ЧЦО, концентрация иматиниба была выше, чем у больных XMJI с МинЦО, или не достигших ПЦО: 1066 нг/мл vs 814 нг/мл, р = 0,002. При анализе молекулярного ответа (N = 177) различий не обнаружено: при БМО концентрация иматиниба составляла 976 ± 385 нг / мл, при отсутствии БМО - 1138 ± 809 нг/мл, р = 0,387. Не было различий при анализе наличия почечной недостаточности у больных XMJI [254].
Эти данные подтвердили более ранние исследования, проведенные R. А. Larson и соавт., под наблюдением которых находились 351 больной XMJI, получавших иматиниб в дозе 400 мг. При достижении ПЦО уровень концентрации иматиниба (Ctrough, определенная на 29 день от начала терапии) составляла более 1009±544 нг/мл, при отсутствии ПЦО - 812±409 нг/мл (р = 0,01) [251]. В этой же группе наблюдения показано, что в 75,9 % случаев пациенты, имевшие концентрацию иматиниба менее 647 нг/мл, достигли ПЦО, а у пациентов с концентрацией иматиниба от 647 до 1170 нг/мл этот показатель составил 85,4% (р = 0,01, критерий Фишера). У больных с уровнем концентрации иматиниба менее 647 нг/мл вероятность достижения ПЦО в течение 5 лет исследования была ниже, чем у больных с концентрацией 647-1170 нг/мл (р=0,005). Вероятность достижения БМО в группе больных с концентрацией менее 647 нг/мл не превышала 25%, в то время как у больных с уровнем от 647 нг/мл до 1170 нг/мл равнялась 40% (р = 0,008) [251].
Достаточный уровень концентрации иматиниба крайне необходим не только для достижения, но и для сохранения стабильного ПЦО. Если ПЦО