Таргетное и системное лечение рака молочной железы

• Автор: Манихас, Алексей Георгиевич
• Шифр специальности: 14.01.12
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 231 с. : 6 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение
Глава 1. Таргетное и системное лечение рака молочной железы
(обзор литературы)
Глава 2. Материалы и методы
2.1. Комбинированная анти-НЕ112 терапия и химиотерапия
2.1.1 Трастузумаб, эпирубицин и циклофосфамид в качестве первой линии НЕ112-положительного метастатического рака молочной железы
2.1.2. Неоадъювантное применение трастузумаба у пациентов с НЕ112-положительным раком молочной железы
2.1.3. Клиническое испытание II фазы «Комбинация паклитаксела с лапатинибом у больных с НЕ112-положительным раком молочной железы».
2.2. Комбинированная эндокринотерапия и анти-НЕЛ2 терапия больных с коэкспрессией рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) и НЕ
2.3. Некоторые факторы резистентности к эндокринотерапии
2.3.1. Маммарная мишень рапамицина (тТСЖ). Лечение летрозолом в комбинации с ингибитором тТСЖ - эверолимусом
2.3.2. Прогностическое значение циклина Н
2.4. Новые химиотерапевтические препараты в комбинированном лечении рака молочной железы
2.4.1. Значение иксабепилона в лечении рака молочной железы
2.4.2. Пеметрексед в комбинированном лечении рака молочной железы
Глава 3. Результаты
3.1. Комбинированная анти-НЕЛ2 терапия и химиотерапия НЕЛ2-позитивного местно-распространенного и метастатического рака молочной железы
3.2. Комбинированная эндокринотерапия и анти-НЕ112 терапия больных с коэкспрессией рецепторов стероидных гормонов и НЕГ
3.3. Некоторые факторы резистентности к эндокринотерапии: тТСЖ, циклин Б1 и пути преодоления резистентности
3.4. Новые химиотерапевтические препараты в комбинированном лечении
рака молочной железы (иксебепилон, пеметрексед)
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы

Актуальность проблемы
Рак молочной железы (РМЖ) остается важнейшей проблемой современной онкологии, так как относится к одному из наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин. Эта опухоль является второй основной причиной смертности женщин. Мировая статистика свидетельствует, что ежегодно свыше 1,2 млн. женщин заболевают РМЖ. Возникновение отдаленных метастазов - основная причина смерти больных РМЖ моложе 55 лет (в сравнении с неонкологическими заболеваниями) (Семиглазов В.Ф. и др., 2008, 2009, 2010).
В России 10,4% всех случаев впервые диагностированного РМЖ составляют метастатические формы и 24,3% - местно-распространенные формы, когда выполнение радикальной операции невозможно без предварительного системного лечения, позволяющего уменьшить размеры опухоли (Аксель Е.М. 2006; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2002, 2003).
Удельный вес больных местно-распространенным неоперабельным РМЖ колеблется в разных странах от 5 до 40% и в значительной мере связан с социально-экономическими факторами, ограничивающими доступ больных к программам скрининга, с помощью которых было бы возможно распознать опухоль на ранней стадии (Барчук A.C. и др., 1995; Семиглазов В.Ф. и др., 2004).
Пятилетняя относительная выживаемость больных РМЖ в Санкт-Петербурге составляет 71,2% (Мерабишвили В.М., 2003, 2007).
Самая высокая смертность от РМЖ в странах Западной и Центральной Европы, Центральной и Южной Африке, в США. Россия занимает промежуточное положение (Хансон К.П. и др., 1999).
Несмотря на то, что диагностика РМЖ, как опухоли визуальной
локализации, не представляет особых трудностей, удельный вес запущенных
случаев среди всех впервые выявленных остается высоким. Это
обусловливает высокую смертность от данной патологии и

A.U. et al., 2007). Среди этих 45 больных частота полного патоморфологического ответа достигла 60%. Ни у одной из них не наблюдалось клинически значимой кардиотоксичности.
В исследование NOAH вошли 228 больных с подтвержденным в центральной лаборатории местно-распространенным HER2(+) РМЖ. Они были рандомизированы на 2 группы: получающих химиотерапию с трастузумабом и получающих только химиотерапию. Химиотерапия включала 3 цикла доксорубицина с паклитакселом (АТ), 4 цикла паклитаксела (Т) и 3 цикла циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила (CMF). Добавление трастузумаба достоверно улучшило показатели объективного ответа (81% против 73%; р=О,018) и повысило частоту полного патоморфологического ответа (43% против 23%; р=0,002) (Gianni L. et al., 2007, 2008, 2010; Baselga J. et al., 2007; Eiermann W. et al., 2008; Semiglazov V. et al., 2008). Как и в исследовании, проведенном в Онкологическом центре им. М.Д.Андерсона (США), трастузумаб назначался вместе с химиотерапией, содержащей антрациклины; тем не менее кардиотоксичность была незначительной. Только у 2 из 115 больных, пролеченных трастузумабом, отмечено снижение фракции выброса левого желудочка ниже 45%. Целесообразность добавления трастузумаба к последовательной химиотерапии, содержащей антрациклины и таксаны (с капецитабином или без него), изучалась также в III фазе исследования GEPAR-Quattro. В результате было получено удвоение частоты полного патоморфологического ответа в группе с трастузумабом (31,8% против 15,4%; р<0,001) (Von Minckwitz G. et al., 2008).
С появлением лапатиниба (Тайверб) - двойного ингибитора тирозинкиназы (HER1 и HER2) - стали проводиться рандомизированные испытания II-III фазы, чтобы оценить эффективность применения паклитаксела в сочетании с трастузумабом или лапатинибом или обоими лекарственными средствами (проект CALGB) в качестве предоперационного лечения (Cristofanili М. Et al., 2006). С целью оценить эти препараты в