Клинико-иммунологические аспекты патогенеза хронического гепатита С и пути оптимизации терапии

• Автор: Понежева, Жанна Бетовна
• Шифр специальности: 14.01.09
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 214 с. : 38 ил.

Введение
Содержание

Глава I. Особенности иммунопатогенеза хронического гепатита С

111. Роль системы фагоцитирующих мононуклеаров в патогенезе ХГС

1.2. Роль цитокиновой системы в иммунопатогенезе при ХГС

1.2.1. Основные цитокины, их биологические эффекты и' участие в процессах регенерации ПЄЧЄНИ:

1.2.2. Интерфероновый статус и его значение при ХГС

ИЗ; Значимость процессов апоптоза в патогенезе ХГС

1.3.1. Механизм апоптоза печеночной клетки и его регуляции

Глава П; Материалы и методы исследования

2.1. Клинико-лабораторная характеристика больных ХГС
212': Направления, методы и объем исследований в клинике
2.3. Экспериментальная часть
Глава III. Клинико-иммунологическая характеристика больных ХГС в зависимости от генотипа
Глава IV. Состояние цитокиновой системы у больных ХГС
Глава V. Экспериментальный раздел
5.1. Роль функционального состояния СФМ и его влияние на регенерацию печени
5.1.1. Роль макрофагов в репаративной регенерации печени при токсическом повреждении
4 5.2.:'Изучение морфологических изменений печени, селезенки и, тимуса на
модели КонА-индуцированного гепатита под влиянием АФГ и МДП 147.
5.31 Обоснование применения АФГ и МДП в терапии ХГС
Глава VI. Оценка эффективности аминофталгидрозида и мурамилдипепетида в терапии ХГС
Заключение;
Выводы
Практические рекомендации
Приложение «Алгоритмы иммунодиагностики»
Список литературы
Список сокращений:
АЗКЦ - антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность
АПК - антигенпрезентирующие клетки
АЛТ - аланинаминотрансфераза
ACT - аспартатаминотрансфераза
АФГ - аминофталгидрозид
ВГС — вирусный гепатит С
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ГГТ - гаммаглютамилтранспептидаза
ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома
ДК - дендритные клетки
ИГА —индекс гистологической активности
ИЛ - интерлейкины
ИРИ - иммунно-регуляторный индекс
ИФА - иммуноферментный анализ
ИФН — статус - интерфероновый статус
МДП - мурамилдипептид
МФ - макрофаг
МПК - мононуклеары периферической крови
ЛПК - лимфоциты периферической крови
NK- клетки - нормальные киллеры (естественные киллеры)
NK-T-клетки - нормальные киллеры с Т-специфическим рецептором
ПАВ - психотропные активные вещее тва
ПВТ- противовирусная терапия
ПЦР - полимеразная цепная реакция
ПБП - пункционная биопсия печени
РНК - рибонуклеиновая кислота
РВО - ранний вирусологический ответ
СФМ - система фагоцитирующих мононуклеаров
ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа
ХВГ- хронический вирусный гепатит
ХГ- хронический гепатит
ХГС - хронический гепатит С
ЦИК - циркулирующий иммунный комплекс
ЦП - цирроз печени

ЦТЛ - цитотоксические лимфоциты
УВО — устойчивый вирусологический ответ
ЩФ - щелочная фосфатаза
IgM, A,G - иммуноглобулины типа М, А, Джи
HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В
HCV - вирус гепатита С
CD- кластер дифференцировки, поверхностные антигены лейкоцитов CD3- Т-лимфоциты CD4- Т-хелперы
CD8- цитотоксические Т-лимфоциты CD 19- В-лимфоциты
CD95- антиген (Fas-R),опосредующий апопотоз
CD25- активированные лимфоциты
CD 16- нормальные киллеры (естественные киллеры)
CD56- Т-киллерьт (NKT-клетки)
NK- нормальные киллеры (естественные киллеры)
N КТ- нормальные киллеры с Т-специфическим рецептором anti-LKM-1 - антитела к печеночно-почечным микросомам anti-LSP - антитела к липопротеину мембран клеток печени anti-LC-1 - антитела к печеночному цитозолу ANA - антитинуклеарные антитела (к компонентам ядра клетки)
АМА - антимитохондриальные антитела SMA - антитела к гладкой мускулатуре
ISDR NS5A (interferon-sensitivity-determining region) - фрагмент генома ВГС, кодирующий неструктурный белок NS5A и содержащий регион, определяющий чувствительность к лечению интерфероном F 1-4 - (Ф) - фиброз 1-4 стадии

растворимая молекула ФНО-а обладает высокой биологической активностью и образуется в результате протеолиза трансмембранной формы.ФН0 -а. Зрелая биологически активная молекула ФНО-а циркулирующая в крови представляет собой тример со складчатой р-структурой. Рецепторы ФНО-а являются трансмембраниыми глнкопротеинами. На основании' наличия! доменов смерти (Death domen- DD) во внутриклеточной части рецептора их можно подразделить на две группы : рецептор ФНО-а, содержащий ФНО R1 и рецептор- ФНОК2 [423, 441]. Сигнальная трапсдукция в рецепторе ФНОК1 осуществляется, через адапторные DD-белки :TRADD, FADD, RAIDD, MADD. Эти белки активируют каскад аспартатспецифических цистеиновых протеаз, запускающих апоптоз. Проапоптотичесюга путь начинается с активации каспазы 8 (Cs8) или каспазы 2 (Cs2) с последующей инициацией эффекторных каспаз 3, 7, 10 (Cs3, Cs7, CslO) [244, 245].
Внутриклеточные пути трансдукции ФНО-а -сигналов достаточно многообразны и в итоге осуществляют ограниченный протеолиз различных белков, приводящий в конечном итоге к коллапсу белков цитоскелета, перестройке плазмолеммы и фрагментации ДНК за счет разрушения белков, контролирующих ее строение
Одним из ключевых цитокинов является ФНО-а, который оказывает мощное провоспалительное действие и играет важную роль в патогенезе тканевого повреждения. Биологические эффекты ФНО-а во многом зависят от его концентрации. Низкий уровень продукции цитокина необходим для поддержания противоопухолевой и противовирусной защиты, ограничения размера пулов лимфоцитов и моноцитов путем индукции апоптоза [221]. Значительное повышение уровня ФНО-а сопряжено с реакцией повреждения и воспаления, а сверхвысокие концентрации - с развитием тяжелых генерализованных расстройств с полиорганной недостаточностью [158.,173, 175, 183 ,459,461].
ФНО-а участвует в активации цитотоксических процессов в клетках, усиливает фагоцитоз [216]. Он играет значительную роль в координации воспалительного ответа и цитокинового каскада, дает гепатотоксический эффект, принимает участие в апоптозе поврежденных (в том числе вирусом) клеток. Апоптоз инфицированных гепатоцитов, опосредуемый этим цитокином, препятствует нормальному циклу репликации гепатотропных вирусов [222, 236, 317]. На моделях in vitro показано, что ФНО-а является индуктором других цитокинов, включая ИЛ-1(3, ИЛ-6 и ИЛ-8. Повышенные уровни ФНО-а в плазме установлены многими исследователями у больных ХГС [135, 155,, 175. 459]. Увеличивается число клеток, продуцирующих ФНО-а в печени у пациентов с ХГС [461]. ФНО-а участвует также в фиброгенезе, обладая при этом как про-, так и противофиброгенными свойствами [7, 13, 15, 69]. Показано, что данный цитокин