Острый промиелоцитарный лейкоз и его рецидивы у детей: терапия и значение молекулярно-генетического мониторинга

• Автор: Байдильдина, Дина Дамировна
• Шифр специальности: 14.01.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 113 с. : 1 ил.

Содержание
Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Определение и классификация ОПЛ

1.2. Эпидемиология

1.3. Клиническая картина, ранняя летальность

1.4. Диагностические исследования

1.5. Патогенез ОПЛ

1.6. Терапия ОПЛ

1.6.01. До внедрения АТ КА

1.6.02. Механизм действия АТКА

1.6.03.Разработка протоколов с использованием АША
1.7. Факторы риска
1.8. Сопроводительная терапия
1.9. Побочные эффекты АТКА, дифференцировочный синдром
1.10. Значение мониторинга МШЭ
1.11. Результаты терапии ОПЛ у детей и подростков
1.12. Современные направления в лечении ОПЛ и его рецидивов
1.12.01. Триоксид мышьяка

1.12.03. АТО в первой линии
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общие данные
2.2. Пациенты
2.3. Критерии включения в анализ результатов протокола
2.4. Инициальные диагностические исследования
2.5. Описание протокола ОПЛ-2003
2.6. Инициальные группы риска
2.7. Мониторинг ММ)
2.8. Финальная стратификация на группы риска
2.9. Эффективность протокола ОПЛ-2003
2.10. Токсичность протокола ОПЛ-2003
2.10.01. Побочные эффекты А'ГЯА
2.10.02. Дифференцировочный синдром
2.10.03. Кардиотоксичность
2.11. Сопроводительная терапия
2.12. Терапия рецидивов
2.13. Критерии оценки протокола терапии
2.14. Статистический анализ
2.15. Группа сравнения
Глава 3. Результаты исследования
3.1. Общие данные
3.2. Причины исключения из анализа результатов
3.3. Инициальные клинико-лабораторные данные
3.4. Результаты терапии протокола 011Л-2003 и сравнительный анализ данных протоколов ОПЛ-2003 и ОПЛ
3.5. Эффективность и токсичность терапии по протоколу ОПЛ-2003, сравнение результатов протоколов
3.5.01. Достижение ремиссии
3.5.02. Смерть в индукции
3.5.03. Смерть в ремиссии
3.5.04. Сравнительная характеристика результатов протокола ОПЛ
3.5.05. Токсичность АТКА
3.5.06. Токсичность курса индукции
3.5.07. Динамика инициальных показателей
3.6. Результаты мониторинга МЫ)
3.7. Рецидивы после лечения по протоколам ОПЛ-2003 и ОПЛ-93-98 Обсуждение
Выводы

Практические рекомендации

Список литературы Список сокращений

Введение
Актуальность проблемы
Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) - уникальный с точки зрения морфологии, биологии и возможности направленной терапии вариант острого миелобластного лейкоза (ОМЛ). ОПЛ составляет около 10% всех ОМЛ у детей и подростков до 18 лет.
Впервые описан в 1950г. Течение ОПЛ отличалось молниеносностью и фатальными исходами, основная причина летальности - геморрагические осложнения, главным образом, кровоизлияние в головной мозг [86, 78, 25, 107, 33].
Клинической особенностью ОПЛ является ярко выраженный геморрагический синдром, вследствие не только тромбоцитопении, но и специфической коагулопатии: внутрисосудистое диссеминированное свертывание крови (ДВС-синдром) и фибриногенолиз. Гиперпластический синдром не выражен, характерна лейкопения, случаи с гиперлейкоцитозом составляют около 20%. Морфологическим субстратом ОПЛ являются атипичные промиелоциты, дающие при окраске на миелопероксидазу резко позитивную реакцию, нередко с визуализацией палочек Ауэра.
Терапия ОПЛ до «эры АТЛА» (80-е годы прошлого века) включала в себя комбинацию антрациклинов и цитозин-арабинозида (АЛА-С). Первично-диагностировапные больные ОПЛ достигали ремиссии в 60-70%, однако 50-60% из них развивали рецидив (ВРМ АМЬ-86) [14].
Яркое открытие возможности излечения ОПЛ при использовании препаратов полностью-транс-ретиноевой кислоты АТКА (первый случай излечения рецидива ОПЛ с использованием АТКА был описан в 1986 году в Шанхае, Китай) - вызвало бесспорный интерес и проведение последовательных крупных исследований эффективности комбинации АТ11А и химиопрепаратов (антрациклины+цитозин-арабинозид). Первые протоколы с использованием АТЛА датируются 1991г (протокол АРЬ-91 Европейской группы: Франция, Бельгия, Швейцария) [41].
Использование комбинированной ХТ (антрациклины+цитозин-арабинозид) + АЛЛА у взрослых больных в начале 90-х годов XX века показало высокую эффективность и позволяет добиться излечения около 70-80% больных [103, 7, 85]. Были отработаны основные принципы эффективных лечебных протоколов, показана важность поддерживающей химиотерапии, особенности необходимой сопроводительной терапии, направленной на коррекцию специфической коагулопатии, и контроль, диагностику и лечение побочных эффектов базисных препаратов и специфических осложнений. Показана необходимость подтверждения диагноза на основании определения химерного

медианой 9 дней (медиана пика лейкоцитоза -30х109/л), во всех случаях циторедукция проводилась гидроксимочевиной. Консолидация: 28 введений АТО е/д, ПТ: АТО 10 дней каждого месяца в течение 6 месяцев. Зарегистрирован 1 рецидив (10%) , 2-летняя ЕБ8-81%, 08-91%.
Новые производные, формы и дозировки АТЯА и АТО разрабатываются в настоящее время: тетра-сульфид тетра-мышъяка, липосомальная АТЛА, редуцированная доза АТО (0,08 мг/кг/сутки), а также роль ОО.
Несмотря на значительные успехи в терапии ОПЛ, остаются открытыми вопросы: ранняя летальность, рецидивы, роль и место новых препаратов, дальнейший поиск действующих факторов риска, оптимальные режимы для пациентов высокого риска, возможность дезэскалировать терапию ОПЛ без ухудшения уровней выживаемости. Будущие исследования направлены на оптимизацию терапии ОПЛ, на разработку риск-адаптированной стратегии, минимизацию токсичности, включая поздние осложнения, такие как вероятность вторичных опухолей, индуцированная кардиотоксичность и сердечная недостаточность как результат высоких доз антрациклинов. Решение этих и других вопросов требует кооперации мультицентровых исследований по изучению ОПЛ.