Клинико-патогенетическое значение маркеров апоптоза при воспалительных заболеваниях кишечника

• Автор: Катаганова, Гульнара Арсланбековна
• Шифр специальности: 14.01.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Ставрополь
• Количество страниц: 132 с. : 17 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. РОЛЬ АПОПТОЗА В ПАТОГЕНЕЗЕ И САНОГЕНЕЗЕ
ВЗК (обзор литературы)
1.1 Механизмы апоптоза
1.2 Цитокины и апоптоз
1.3 Апоптоз при аутоиммунных заболеваниях
1.4 Апоптоз при воспалительных заболеваниях кишечника
1.5 Влияние фармакологических препаратов на апоптоз
ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ 3
ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1 Выделение чистых популяций мононуклеарных клеток, 61 полиморфноядерных лейкоцитов и их стандартизация
3.2 Определение продукции ФНО-а в ПМЯЛ и МНК 62 периферической крови
3.3 Определение экснресиии CD-95 и CD-95-L ПМЯЛ и 63 лимфоцитами методом проточной цитометрии
3.4. Определение экспрессии Вс1-2 ПМЯЛ и лимфоцитами методом 65 проточной цитометрии
3.5 Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 4. ПОКАЗАТЕЛИ АПОПТОЗА И СИНТЕЗ ФНО-а ПРИ 67 ВЗК (собственные данные)
4.1 Экспрессия CD-95, CD-95-L и Вс1-2 ПМЯЛ и лимфоцитами у 67 больных язвенным колитом
4.2 Синтез ФНО-а in vitro ПМЯЛ и мононуклеарами у больных 74 язвенным колитом
4.3 Экспрессия CD-95, CD-95-L и Вс1-2 ПМЯЛ и лимфоцитами у 79 больных болезнью Крона

4.4 Синтез ФНО-а in vitro ПМЯЛ и мононуклеарами у больных 85 болезнью Крона
4.5 Продукция маркеров апоптоза CD-95, CD-95-L, Вс1-2 в 89 динамике лечения больных ЯК
4.6 Динамика синтеза ФНО-а в процессе лечения ЯК
4.7 Продукция маркеров апоптоза CD-95, CD-95-L, Вс1-2 в 98 процессе лечения больных БК
4.8 Динамика синтеза ФНО-а в процессе лечения БК
4.9 Моделирование клинического течения и эффективности 107 терапии ВЗК на основании показателей апоптоза и ФНО-а
ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 13
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
5-АСК - 5-аминосалициловая кислота
БК - болезнь Крона
ВЗК - воспалительные заболевания кишечника
ВКР - В-клеточный рецептор
ГКС - глюкокортикостероиды
ГКГ - главный комплекс гистосовместимости
ДНК ! - дезоксинуклеиновая кислота
жкт - желудочно-кишечный тракт
ил - интерлейкин
Лф - лимфоциты
мнк - мононуклеарные клетки
нпвс - нестероидные противовоспалительные средства
пмял - полиморфноядерные лейкоциты
сотк - слизистая оболочка толстой кишки
СКВ - системная красная волчанка
ТФР - трансформирующий ростовой фактор
ТКР - Т-клеточный рецептор
ФНО-а - фактор некроза опухоли -альфа
цик - циркулирующие иммунные комплексы
ж - язвенный колит
Тхі, Тх2 - Т- хелперы первого и второго типа
БАББ - Баз-ассоцированный домен разрушения
БЕБ - эффекторный домен смерти
ББ - домен смерти
БІБС - сигнальный комплекс индукции апоптоза
к(3 (Шф) - ядерный фактор
МАРК - митоген-активированная протеинкиназа

инфликсимаб оказался эффективным. Вероятно, медиаторы и пути воспаления при ревматоидном артрите и БК различны [236]. При ревматоидном артрите этанерцепт снижает активность воспаления за счет ингибирования свободного ФНО. Видимо, воспаление при БК больше зависит от передачи сигнала через мембрана-связанную форму ФНО [235].
Значительные различия между наборами рецепторов, вовлеченных в разные сигнальные пути, в итоге сказываются на функциональной эффективности того или иного пути. В нескольких экспериментах было четко показано, что применение анти-ФНО-антител с терапевтической целью подавляет активность заболевания вследствие индуцированного этими антителами апоптоза кишечных моноцитов и Т-клеток [169, 229, 239]. В противоположность этому этанерцепт, блокирующий только свободную форму ФНО, не способен индуцировать апоптоз Т-клеток, и по мнению Van den Brande JM с соавт, инфликсимаб эффективен при БК из-за его проапоптотического действия [235,236].
Lugering et al в своих исследованиях доказали, что моноциты периферической крови, изолированные от пациентов с активной болезнью Крона, подвергаются апоптозу в ответ на применение инфликсимаба [170]. Индукция апоптоза зависела от активации членов каспазного семейства, а именно, была выявлена активация каспаз 8, 9 и 3. Кроме того, под влиянием инфликсимаба в митохондриях происходит высвобождение цитохрома С и факторов транскрипции для проапоптотических медиаторов ВАХ и ВАК. Теп Hove et al. исследовали Т-клетки собственной пластинки слизистой из участков воспаления [229]. Образцы биопсии от больных БК брали через 24 часа после однократной инфузии инфликсимаба, уровень апоптотических Т-клеток определяли в методике TdT-опосредованного X-dUTP нанесения метки. После лечения число апоптотических Т-клеток собственной пластинки достоверно уменьшилось. Однако инфликсимаб не влиял на характеристики Т-клеток периферической крови. В культуре клеток инфликсимаб индуцировал апоптоз в СОЗ/С028-стимулированных Jurkat Т-