Токсичность и особенности метаболизма этанола, "суррогатов" алкоголя и спиртов, способных вызывать массовые отравления: обоснование направлений фармакологической профилактики и терапии интоксикаций (к

• Автор: Бонитенко, Евгений Юрьевич
• Шифр специальности: 05.26.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 0 с. : 416 ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА ! ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ТОКСИКОЛОГИЯ СПИРТОВ

11. Общая характеристика, физико-химические свойства.

обстоятельства отравлений

1.2. Токсичность спиртов

1.3. Пути поступления в организм, токсикокинетика и метаболизм спиртов

1.3.1. Пути поступления и токсикокинетика

1.3.2. Общие механизмы биотрансформации спиртов

1.3.3. Особенности метаболизма и токсикокинетики отдельных представителей класса спиртов

1.4. Токсикодинамика отравлений спиртами

1.5. Фармакотерапия острых интоксикаций спиртами
ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1. Общая характеристика обследованных больных
2.2. Общая характеристика экспериментальных исследований
2.2.1. Характеристика изучавшихся препаратов и методов их введения
2.3. Методы исследований
2.3.1. Количественное определение метил-, этилцеллозольва, метокси- и этоксиуксусной кислот в биологических средах
2.3.2. Определение концентрации этиленгликоля и гликолевой кислоты в биологических жидкостях
2.3.3. Определение скорости метаболизма этиленгликоля. его эфиров и хлорэтанола в гомогенатах печени крыс и человека
2.3.4. Определение скорости метаболизма этанола в гомогонатах печени крыс
2.4. Методы статистической обработки результатов исследований 106 ГЛАВА III. ОСТРАЯ АЛКОГОЛЬНАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ.
ТОКСИКОДИНАМИКА И ТОКСИКОКИНЕТИКА, ОБОСНОВАНИЕ НАПРАВЛЕНИЙ ЭТИОТРОПНОЙ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ТЯЖЕЛЫХ ОТРАВЛЕНИЙ
3.1.1. Влияние ингибиторов метаболизма алкоголя и «окисляющих» агентов на токсичность и токсикокинетику этанола
3.1.2. Воздействие веществ, влияющих на энергетическое обеспечение клеток, на токсичность и токсикокинетику алкоголя
3.1.3. Воздействие «медиаторных» препаратов на токсичность алкоголя, газообмен и кислотно-основное состояние животных
3.1.4. Влияние «медиаторных» препаратов на показатели токсикокинетики у животных, получавших этанол в дозе

1'ОЛДао
3.2. Особенности клинического течения тяжёлых форм острых
отравлений этанолом в зависимости от методов фармакотерапии
3.2.1. Особенности течения и исходов острых отравлений этанолом в зависимости от фармакотерапии на догоспитальном этапе
3.2.2. Влияние аминостигмина и метадоксила на показатели токсикокинетики этанола
3.2.3. Клиническая эффективность аминостигмина и метадоксила у больных с тяжелыми отравлениями этанолом
ГЛАВА IV. ОТРАВЛЕНИЯ ЭТИЛЕНГЛИКОЛЕМ И ЕГО ЭФИРАМИ. ТОКСИКОДИНАМИКА И ТОКСИКОКИНЕТИКА. ОБОСНОВАНИЕ ЭТИОТРОПНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ
4.1. Токсикокинетика этиленгликоля и его эфиров при использовании ингибиторов метаболизма алифатических спиртов
4.1.1. Влияние ингибиторов АДГ на биотрансформацию этиленгликоля и его эфиров в гомогенатах печени
4.1.2. Изменения концентрации этиленгликоля и его эфиров в крови при использовании ингибиторов АДГ
4.1.3. Определение концентрации продуктов метаболизма этиленгликоля и его эфиров в крови при использовании ингибиторов АДГ
4.1.4. Влияние цианамида и его сочетания с изовалерамидом на концентрацию этиленгликоля, его эфиров и их метаболитов в крови
4.1.5. Выделение этиленгликоля, его эфиров и продуктов их метаболизма с мочей при применении ингибиторов АДГ и
АльДГ
4.2. Изменение показателей. КОС и газов крови при интоксикациях этиленгликолем, его эфирами и применении ингибиторов АДГ и АльДГ
4.3. Гистологические изменения при интоксикациях этиленгликолем и его эфирами
4.4. Влияние ингибиторов метаболизма спиртов на выживаемость животных, отравленных этиленгликолем и его эфирами
4.5. Влияние «окисляющих» и «связывающих» агентов на показатели
токсичности этиленгликоля и его эфиров
4.6. Результаты последовательного и совместного применения этанола и АИК при отравлениях ЭГ и его эфирами
ГЛАВА V. ОТРАВЛЕНИЯ ХЛОРЭТАНОЛОМ И 1,2-ДИХЛОРЭТАНОМ. ТОКСИКОДИНАМИКА И ТОКСИКОКИНЕТИКА. ОБОСНОВАНИЕ ЭТИОТРОПНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ИНТОКСИКАЦИЙ

5.1. Влияние ингибиторов алкогольдегидрогеназы на метаболизм 1-

хлорэтанола-2 гомогенатами печени
5.2. Токсикокинетика хлорэтанола на фоне применения ингибиторов метаболизма спиртов и веществ, содержащих сульфгидрильные группы
5.3. Влияние ингибиторов метаболизма спиртов и серосодержащих агентов на концентрацию монохлоруксусной кислоты в крови животных, отравленных хлорэтанолом
5.4. Влияние ингибиторов алкоголь- и альдегиддегидрогеназы на показатели токсичности хлорэтанола
5.4.1. Влияние однократного профилактического и лечебного применения ингибиторов АДГ на показатели токсичности хлорэтанола
5.4.2. Влияние курсового лечебного введения ингибиторов АДГ и АльДГ и их сочетания на показатели токсичности хлорэтанола
5.5. Изучение роли МЭОС и каталаза-ксантиноксидазной системы в реализации токсичности хлорэтанола
5.6. Влияние «связывающих» и «окисляющих» агентов на показатели токсичности хлорэтанола
5.7. Показатели токсичности монохлоруксусной кислоты на фоне введения ингибиторов метаболизма спиртов
5.8. Обоснование направлений фармакотерапии отравлений 1.2-дихлорэтаном
5.8.1. Этанол и токсичность 1,2-дихлорэтана (клиническое исследование)
5.8.2. Влияние различных режимов введения этанола на токсичность
1.2-дихлорэтан а
5.8.3. Влияние ингибиторов метаболизма спиртов на токсичность
1.2-дихлорэтан а
5.8.4. Влияние ингибиторов АДГ и АльДГ на токсикоки-нетику 1,2-дихлорэтана
5.8.5. Влияние «связывающих» агентов и их сочетания с ингибиторами метаболизма спиртов на токсичность 1,2-дихлорэтана
ГЛАВА VI. ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АЛКОГОЛЬ- И АЛЬДЕГИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ НА БИОТРАНСФОРМАЦИЮ И ТОКСИЧНОСТЬ АЛЛИЛОВОГО И НЕКОТОРЫХ ДРУГИХ СПИРТОВ
6.1. Влияние ингибиторов метаболизма спиртов на концентрации аллилового спирта и акролеина в крови
6.2. Влияние ингибиторов алкоголь- и альдегиддегидрогеназы на токсичность аллилового спирта
6.3. Изменения биохимических показателей при отравлении аллиловым спиртом и использовании ингибиторов метаболизма

интенсивно метаболизирует низшие и средние алифатические спирты. Метаболизм этанола у крыс и мышей происходит более интенсивно, чем у человека [442].
В группу АДГ входят два фермента, использующих в качестве кофактора НАД- (КФ 1.1.1.1.) или НАДФ (КФ. 1.1.1.2.). Первый из указанных энзимов является основным для метаболизма спиртов. Это преимущественно цитоплазматический цинксодержащий фермент с молекулярной массой около 80 ООО дальтон и оптимумом pH - 11. В структуре энзима представлены два димера с равной молекулярной массой, но различным аминокислотным составом. Только у крыс субъединицы являются идентичными. Активный центр фермента включает атом цинка и фосфолипидный участок [133, 206, 207, 269, 358].
В настоящее время выделяют три класса АДГ, в состав которых может входить несколько изоферментов. Считается, что указанные классы у человека и животных близки по функциональным показателям и реакции на ингибиторы [283, 322, 342, 385, 438, 448]. Наиболее изучены изоэнзимы АДГ у крыс. Так, АДГ| (класс И) имеет Км по этанолу 5 мМ и представлена в большинстве покровных тканей. АДГ2 (класс III) идентифицируется во всех тканях, но обладает низкой каталитической активностью. АДГ3 (класс
I) имеет К„ ~ 1,4 мМ по этанолу. Это - основной изоэнзим печени,
представленный также в легких, желудочно-кишечном тракте, почках,
половых органах. На его долю приходится до 96%
алкогольдегидрогеназной активности, из которых 90% локализовано в гепатоцитах и 6 % - в клетках других органов. Довольно высока
активность энзима в желудке и кишечнике, которая особенно интенсивно реализуется при приеме спиртов внутрь. Изоэнзимы I класса угнетаются 4-МП (К, при pH 7.5 равна 4,2 мМ, при pH 10,0 - 0,4 мМ). АДГ при физиологических значениях pH - 7,0 быстрее восстанавливает альдегиды и кетоны до соответствующих спиртов, чем окисляет последние. Некоторые