Разработка промышленной технологии получения 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9-дигидрохлорида (тилорона)

• Автор: Крюков, Юрий Андреевич
• Шифр специальности: 05.17.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Бийск
• Количество страниц: 147 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение

1 Методы получения тилорона и промежуточных продуктов

1.1 Методы синтеза через 2,7-флуорендисульфокислоту

1.2 Получение тилорона через другие 2,7-производные флуорена

1.2.1 Получение тилорона через 2,7-диацетилфлуорен

1.2.2 Получение тилорона через 2,7-динитрофлуоренон

1.2.3 Получение тилорона через 2,7-дийодфлуоренон

2 Разработка технологии получения тилорона и промежуточных

продуктов
2.1 Стадия получения 2,7-флуорендисульфокислоты
2.2 Стадия получения соли 2,7-флуоренондисульфокислоты
2.3 Стадия получения 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой
кислоты
2.4 Стадия получения 2,7-дигидроксифлуоренона-
2.5 Стадия получения 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-
флуоренона-9 дигидрохлорида (тилорона)
2.5.1 Синтез 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-
2.5.2 Очистка 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-
2.5.3 Получение и перекристаллизация тилорона
3 Отработка технологических режимов получения
тилорона и промежуточных продуктов на опытнопромышленной установке
3.1 Отработка технологии получения диаммониевой соли
2.7-флуорендисульфокислот ы
3.2 Отработка технологии получения калий-аммониевой соли
2.7-флуоренондисульфокислот ы
3.3 Отработка технологии получения
4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты
3.4 Отработка технологии получения
2.7-дигидроксифлуоренона-
3.5 Отработка технологии получения тилорона

Получение 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9... Экстракционная очистка
2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-
Получение и перекристаллизация тилорона
Экспериментальная часть
Приборы и материалы
Методики экспериментов
Получение 2,7-флуорендисульфокислоты
Получение солей 2,7-флуорендисульфокислоты
Получение солей 2,7-флуоренондисульфокислоты
Получение 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты..
Получение 2,7-дигидроксифлуоренона-
Получение 2-(диэтиламино)этокси-7-гидроксифлуоренона-9 гидрохлорида
Получение 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 дигидрохлорида
Заключение
Список литературы
Приложение А. Технический акт внедрения

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы
В последние годы наряду с традиционными лекарственными средствами для лечения и профилактики вирусных и респираторно-вирусных инфекций все большее значение приобретают низкомолекулярные индукторы интерферона. Наиболее известным препаратом этой группы является тилорон - 2,7-бис-[2(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 дигидрохлорид. Препарат обладает ярко выраженным интерферониндуцирующим эффектом и широким спектром противовирусных свойств, позволяющим использовать его для лечения и профилактики различных заболеваний. В качестве иммуностимулирующего средства тилорон внесен в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» [1].
Лечебные свойства тилорона известны с 70-х годов прошлого столетия [2, 3], однако из-за сложной технологии отечественное промышленное производство препарата до сих пор отсутствует. Известная зарубежная технология получения тилорона [4, 5] является весьма сложной и дорогостоящей. Лекарства, изготовленные на основе импортных субстанций, не находят широкого применения в медицинской практике из-за высокой стоимости. Разработка отечественной технологии и организация производства препарата позволит снизить его стоимость, сделав более доступными лекарства на его основе.
Помимо этого, разработка отечественной технологии получения тилорона способствует решению задач создания высокотехнологичного отечественного промышленного (фармацевтического комплекса и повышения лекарственной независимости страны, определенных федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».
В литературе достаточно широко освещен вопрос о способах получения тилорона и промежуточных продуктов, однако сведения по

Увеличение технологического выхода солей 2,7-флуорендисульфо-кислоты в ряду К+, Ыа+, УН./ хорошо согласуется с ростом растворимости соответствующих сульфатов [117] и повышением их высаливающего действия на продукты сульфирования (таблица 2.3).
Таблица 2.3 - Влияние растворимости солей в воде (20 °С) на
технологический выход продуктов сульфирования
Соль Растворимость продукта, г/100 г воды Растворимость сульфата, г/100 г воды Т ехнологический выход, %
К2Я* 2,3 11,1 45,2-48,
Иа2К 3,2 19,2 50,6-55,
(ЫНОзЯ 25,0 75,4 70,4-73,
* - К - кислотный остаток 2,7-флуорендисульфокислоты.
Другим фактором, влияющим на выход солей 2,7-флуорендисульфокислоты, является различный характер их кристаллизации [118]. Малорастворимые соли щелочных металлов в процессе нейтрализации реакционной массы выделяются в результате осадительной кристаллизации и оказываются загрязненными большим количеством сульфатов щелочных металлов. Дальнейшая перекристаллизация солей сопровождается заметными потерями продукта. В отличие от них, хорошо растворимая диаммониевая соль 2,7-дисульфофлуорена выделяется при упаривании раствора в результате изотермической кристаллизации с формированием крупнокристаллического осадка. Незначительная сокристаллизация хорошо растворимого сульфата аммония позволяет исключить перекристаллизацию продукта, что значительно упрощает процесс и существенно повышает технологический выход. Но даже в этом случае выход продукта оказывается ниже по сравнению с выделением осадка 2,7-флуорендисульфокислоты.
В результате проведенных исследований химический выход продукта сульфирования увеличен до 89 %, а применение нового способа выделения