Разработка технологического процесса получения полиальдегиддекстранов окислением декстранов перманганатом калия

• Автор: Медведев, Владимир Сергеевич
• Шифр специальности: 05.17.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Бийск
• Количество страниц: 129 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 АНАЛИЗ ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ ПО ДЕКСТРАНАМ И ПОЛИАЛЬДЕГИДДЕКСТРАНАМ

1.1 Актуальность использования полиальдегиддекстранов для получения фармацевтических препаратов

1.2 Декстраны и способы их получения

1.3 Производственная линия получения клинического декстрана

1.4 Методы получения полиальдегиддекстранов

окислением декстранов

1.4.1 Окисление декстранов йодной кислотой и перйодатами щелочных металлов

1.4.2 Окисление декстранов у-излучением

1.4.3 Окисление декстранов перманганатом калия
1.5 Молекулярная структура и механизм реакции получения ПАД
1.6 Аналитические методы определения количества карбонильных групп
в полиальдегиддекстранах
ГЛАВА 2 РАСЧЕТ КИНЕТИЧЕСКИХ И ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ПРОЦЕССА ОКИСЛЕНИЯ ДЕКСТРАНА ПЕРМАНГАНАТОМ КАЛИЯ
2.1 Определение термодинамических параметров модели окисления декстрана перманганатом калия
2.2 Определение кинетических параметров модели окисления декстрана перманганатом калия
2.3 Влияние высокой молекулярной массы декстрана на параметры модели
окисления декстрана перманганатом калия
ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОЦЕССА
ОКИСЛЕНИЯ ДЕКСТРАНА В ЛАБОРАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ
3.1 Объекты и методы исследования процесса окисления декстрана
3.2 Определение влияющих параметров в контрольных технологических точках процесса получения ПАД
3.3 Приготовление клинических декстранов, ПАД и конъюгатов ПАД
с 2,4-динитрофенилгидразином и флуоресцеином
3.4 Определение содержания альдегидных групп в ПАД
3.5 Определение времени полуреакции процесса окисления декстрана
3.6 Определение количества окислителя (КМп04) в реакции
получения ПАД
3.8 Определение режима кислотности реакции окисления декстранов
перманганатом калия
3.9 Физико-химический анализ структуры и состава декстранов,
полиальдегиддекстранов и их конъюгатов (ИК-спектроскопия,
УФ-спектроскопия, ПМР, ЯМР ]3С, ВЭЖХ)
3.10 Очистка продуктов реакции ПАД с флуоресцеином
ГЛАВА 4 ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЦЕССА ОКИСЛЕНИЯ ДЕКСТРАНА
В УСЛОВИЯХ ОПЫТНО-ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА
4.1 Определение оптимальных параметров процесса окисления декстрана
в промышленном реакторе
4.2 Определение зависимостей окисления декстрана перманганатом калия
в условиях промышленного реактора
4.3 Очистка ПАД от диоксида марганца фильтрованием
4.4 Рекомендации по выбору аппаратурно-технического исполнения
производственной линии получения ПАД
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ
В современной медицине широкое применение нашли препараты на основе декстранов - природных полисахаридов биологического происхождения. К ним относят сульфат декстрана, диэтиламиноэтилдекстран, комплекс железо-декстран, гидрогели на основе декстрана. В качестве плазмозамещающих препаратов в клинической практике используют водные растворы декстранов: реополиглюкин, полиглюкин и др. В настоящее время одним из перспективных веществ на основе декстрана для создания новых фармацевтических препаратов являются окисленные декстраны, а именно полиальдегиддекстран (ПАД).
Разработка технологии получения ПАД способствует решению задач создания высокотехнологичного отечественного промышленного фармацевтического комплекса и повышения лекарственной независимости страны, определенной федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».
Наибольшее применение в практике получения полиальдегиддекстранов получили два метода: химический - с использованием перйодатов щелочных металлов, и физический - с применением жесткого гамма-излучения. Основными недостатками существующих процессов окисления являются: необходимость применять трудозатратные процессы очистки конечного продукта от неорганических йодпроизводных, наличие которых ограничивает применение ПАД в медицине, нестабильность структуры получаемых физическим методом полисахаридов.
Учитывая недостатки существующих методов синтеза ПАД, разработка нового метода получения ПАД и создание технологии окисления декстранов для получения конкурентоспособных фармацевтических препаратов являются актуальным.
Исследования по разработке технологии получения
полиальдегиддекстранов проводились в рамках реализации Федеральной целевой

приводит к появлению ярко-фиолетовой окраски анализируемого комплекса. Преимущество методики - определение малых (до 1СГ5 М) количеств альдегидных групп в растворе, а также простота и скорость анализа. Из недостатков следует отметить слабую реакционную способность РиграШ реагента по отношению к циклическим полуацеталям, образующимся из альдегидных групп при получении ПАД. Проведение анализа в растворе щелочи приводит к гидролитической деструкции полимерного остова ПАД и появлению свободных альдегидных групп, не связанных с процессом окисления ПАД. Такие недостатки в значительной степени увеличивают погрешность методики и ставят под сомнение его использование для анализа ПАД с малым содержанием альдегидных групп [153]. Таким образом, основной проблемой современных методов анализа содержания карбонильных групп в полисахаридах является малый предел точности определения (в среднем до 10"4- КГ5) либо опасные для постоянного использования аналитические реагенты. Современные методы определения содержания карбонильных групп в окисленных полисахаридах применимы для веществ с высоким содержанием альдегидных групп и высокой устойчивостью к долгому воздействию агрессивных сред.
Рассмотрев существующие способы получения ПАД и технологическую линию получения декстранов, выявив основные недостатки и преимущества рассмотренных способов, была определена цель исследования, сформулированы задачи и выбраны методы исследования.