Разработка высокоструктурированных гидрогелевых депо-материалов для направленной доставки лекарственных препаратов

• Автор: Гусев, Игорь Вячеславович
• Шифр специальности: 05.17.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 183 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Г ели медицинского назначения

1.2. Принципы направленной доставки лекарственных препаратов

1.3. Требования, предъявляемые к полимерам-носителям лекарственных

препаратов

1.4. Основные природные полисахариды, используемые в медицине, и их

свойства

1.5. Принципы создания полимерной формы на основе альгината натрия

1.6. Высвобождение лекарственных препаратов из медицинских
материалов
2. МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
2.1. Сырье и вспомогательные материалы
2.1.1. Основной полимер, используемый для изготовления
структурированных гидрогслевых депо-материалов
2.1.2. Соли щелочноземельных металлов для структурирования полимерной композиции
2.1.3. Вспомогательные материалы для приготовления сшивающего раствора
2.1.4. Используемые лекарственные препараты
2.2. Методика приготовления структурированных гидрогелевых депо-материалов
2.2.1. Приготовление полимерной композиции на основе альгината натрия
с лекарственными препаратами
2.2.2. Приготовление раствора сшивающих агентов
2.2.3. Введение раствора сшивающих агентов в композицию альгината натрия с лекарственными препаратами
2.3. Методика исследования структурированных гидрогелевых депо-

материалов
2.3.1. Методика определения молекулярной массы альгината натрия
2.3.2. Методика определения реологических свойств полимерной композиции
2.3.3. Методика определения физико-механических свойств структурированных гидрогелевых депо-материалов
2.3.4. Методика спектрофотометрического определения концентраций лекарственных препаратов в растворах
2.3.5. Методика изучения высвобождения лекарственных препаратов в модельную внешнюю среду
2.3.6. Методика получения физиологического раствора
2.3.7. Методика получения янтарно-кислотно-боратного буферного раствора
2.3.8. Методика определения pH- среды
2.3.9. Методика исследования кинетики массопереноса лекарственных препаратов из структурированных гидрогелевых депо-материалов в жидкие модельные среды
2.3.10. Методика определения скорости набухания структурированных гидрогелевых депо-материалов в модельную внешнюю среду
2.3.11. Методика определения порядка реакции и расчет константы скорости реакции массопереноса лекарственных препаратов во внешнюю среду
2.4. Методика радиационной стерилизации структурированных гидрогелевых депо-материалов
2.4.1.Гамма-стерилизация в промышленных условиях
2.4.2. Гамма-стерилизация в лабораторных условиях
2.5. Методика определения стерильности структурированных гидрогелевых депо-материалов
2.6. Методика проведения токсикологического исследования

структурированных гидрогелевых депо-материалов
2.7. Методика расчета ошибки эксперимента
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Разработка состава полимерной композиции для создания структурированных гидрогелевых дено-материалов
3.2. Изучение реологических свойств растворов альгината натрия
3.2.1. Влияние молекулярной массы альгината натрия на реологические свойства гидрогелей
3.2.2. Определение оптимальной концентрации альгината натрия в исходных формовочных гидрогелевых растворах
3.2.3. Влияние добавок, введенных в формовочный раствор альгината натрия, на реологические свойства композиции
3.3. Влияние радиационной стерилизации на степень деструкции структурированных гидрогелевых депо-материалов на основе альгината натрия
3.3.1. Определение характера радикалов, ответственных за разрушение гидрогеля на основе альгината натрия в процессе стерилизации
3.3.2. Исследование влияния исходной концентрации альгината натрия на устойчивость геля при действии гамма-стерилизации
3.4. Изучение структурирования полимерной композиции на основе альгината натрия
3.5. Определение диапазона концентраций сшивающих реагентов для получения структурированных гидрогелей на основе альгината натрия
3.6. Исследование физико-механических характеристик структурированных гидрогелевых депо-материалов на основе альгината натрия
3.6.1. Влияние биополимерных добавок на физико-механические характеристики структурированных гидрогелевых депо-материалов
3.7. Изучение скорости набухания структурированных гидрогелевых депо-

пациентов. Для достижения пролонгации ЛП, как было отмечено выше, необходимо структурирование альгината натрия.
В основе создания полимерной формы на основе альгината натрия лежит способность альгинатов к образованию ионотропных гелей в результате взаимодействия с катионами двухвалентных металлов, выступающих в качестве сшивающих агентов. Чаще всего в этом качестве используется кальций. Как было сказано выше, альгинатные гели образуются в тех случаях, когда двухвалентный катион формирует ионные связи с карбоксильными группами альгинатных полимеров. Образование множества поперечных связей между макромолекулами альгината приводит к образованию сетчатого полимера (матрикса), который представляет собой структуру альгинатного геля. Сетчатые полимеры — это полимеры со сложной топологической структурой, образующие единую пространственную сетку. Обычно молекулярная масса (более 109 г/моль) сетчатых полимеров соизмерима с размерами системы, т.е. весь объем полимера представляет собой одну молекулу [58]. Стоит отметить, уникальную способность сетчатых полимеров - обратимо деформироваться в высокоэластическом состоянии или набухать до очень больших (сотни и даже тысячи процентов) размеров. На их основе создают разнообразные гидрогели, сорбенты и мембраны с регулируемым размером пор.
В образовании поперечных ионных связей альгината натрия с кальцием участвуют только карбоксильные группы гулуронатных блоков полимера. Маннуронатные блоки остаются свободными, поэтому образуется ячеистая структура геля. Добавление к раствору альгината растворимой соли кальция (например, СаС1Д вызывает мгновенное образование локальных «геликов», диспергированных в среде частично структурированного раствора с меньшей концентрацией сшивок.
Однако при введении растворимых солей Са непосредственно в раствор альгината не удается получить однородный гидрогель, поскольку реакция обмена Ка на Са протекают с высокой скоростью (время релаксации самой медленной стадии составляет секунды) [79]. Поэтому используют различные приемы