Построение эффективных стратегий терапии в математической модели терапии острой миелоидной лейкемии

• Автор: Тодоров, Йордан Тошков
• Шифр специальности: 05.13.18
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 122 с. : ил.

Оглавление
Введение
1 Численно-аналитический подход к отысканию эффективных стратегий терапии, основанный на принципе максимума Понтрягина

1.1 Анализ точек переключения

1.2 Моделирование фазовых ограничений

2 Подход к отысканию эффективных стратегий терапии, основанный на методах многокритериальной оптимизации

2.1 Анализ точек переключения

2.2 Моделирование фазовых ограничений

3 Стратегии терапии, альтернативные к оптимальным, и их оценка

3.1 Динамический анализ и построение альтернативного управления

3.2 Результаты численного моделирования

4 Построение синтеза оптимального управления
4.1 Уравнение Гамильтона-Якоби-Беллмана
4.2 Анализ и построение псевдорешений уравнения Гамильтона-Якоби-Беллмана
4.2.1 Монотонная функция терапии
4.2.2 Немонотонная функция терапии
Заключение
Литература

Введение
Актуальность работы
Биологические науки и, в частности, медицина сталкиваются все чаще с вопросами, решение которых требует применения различных математических методов. Даже если многие из проблем биологии решаются при помощи технически сравнительно простых математических методов, для того, чтобы понять всю проблематику и применимость метода в целом, требуются действительно хорошо подготовленные математики. Этот парадокс происходит из-за сложности перехода от задачи в ее биологической формулировке к многочисленной коллекции инструментов и методов для ее решения. Кроме того, часто приходится использовать известные математические методы в новых ситуациях.
Хотя рак является самой частой причиной, приводящих к смерти, математическое моделирование развития раковых клеток и построение оптимального плана терапии являются новыми направлениями математической биологии. Математическое моделирование рака обычно включает описание развития опухоли с помощью дифференциальных уравнений и стохастических моделей, построенных с помощью агентного моделирования, а также тестирования эффективности различных стратегий в рамках выбранного математического аппарата. Рост (или уменьшение) опухоли изучается с помощью динамики численности раковых клеток под действием различных лечений таких, как имунная терапия, химиотерапия и терапия лекарственными препаратами с целью оптимизации дозы, продолжительности и частоты лечения.
Разработка различных оптимизационных методов на примере математической модели терапии острой миелоидной лейкемии, поставленная в данной

работе является составной частью этой области исследований.
Историческая справка
Начало математической биологии часто связывают с именем ученого Менделя, который проводил эксперименты с 1854 по 1863 годы в Августинском Аббатстве с 27000 растениями. Однако Мендель не смог бы получить свои замечательные результаты без помощи математики. Он использовал простой, но эффективный математический метод анализа эмпирических данных, полученных из эксперимента с растениями [1]. Позже, в 1920 году Лотка развил модель Менделя с помощью модели Колмогорова и распространил ее действие на «органические системы» и в 1925 на основе нее получил уравнение для анализа взаимодействия типа «хищник-жертва» [2], которое пользуется известностью по сей день. Вито Вольтерра, который провел статистический анализ улова рыбы в Адриатическом море, независимо получил те же уравнения в 1926 году [3]. Разработанная ими независимо друг от друга модель «хищник-жертва» получила название модели Лотка-Вольтерра.
Ненамного позже эта модель стала первым вкладом со стороны математики в изучение рака [4]. Это было изучение Хиллом диффузии в опухолях. Использование математических моделей для описания различных аспектов роста опухоли имеет историю более чем в 50 лет.
По причине все большего распространения рака все большее значение имеет углубленное изучение процесса заболевания, в том числе развитие и изучение математических моделей рака, включающих в себя нахождение успешных стратегий борьбы с этим заболеванием.
На сегодняшний день направление математического моделирования рака и его терапии (включая химио-, радио-, иммунотерапию) интенсивно развивается [5,6].
Математическое моделирование острой миелоидной лейкемии началось в середине 70-х с работ Лебовица и Рубинова [7-9]. Чуть позже Свои и Винсент предложили анализ оптимального управления для терапии множественной миеломы иммуноглобулина [10]. Они сделали предположение, что раковые

Доказательство Исследуя производную получим, что максимум /;
достигается при Я — С другой стороны, — является супремумом функции
Ф Д/г
/г. Таким образом, если Ъ < максимум функции терапии // не может достигаться. В этом случае немонотонная функция терапии обладает свойствами монотонной. По лемме 1.2 оптимальное управление и*(£) = Д Ш € [О, Т]. □
Прежде чем обсудим второй случай, Дт < —, некоторые дополнительные результаты будут обобщены.
Лемма 1.3 В случае немонотонной функции терапии справедливо следующие соотношение:
Замечание: /Дт) = | при и{£) = Я, Ь Є [0, іт].
Доказательство Предположим, что
-030 > ! 1 — — (1 — е~7,**)е[ "т/1 е ^ ^ (И,

Так как ^зо > 0 (см. лемму 1.1) и 'фя(д) непрерывна, то существует отрезок I = [0,П],П < на котором ДД) > 0 и, следовательно, и(ф) = Я. Таким образом, перепишем уравнение (1.11) как
Фз(і) = Є1ні [ Фзо- J Є 1н*фх (в)аі ( 1 - ^у^(1 - е 7/Де