Информационно-методологическое обеспечение поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких органических соединений

• Автор: Бурляева, Елена Валерьевна
• Шифр специальности: 05.13.01
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 182 с. : ил.

Глава I. Особенности принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких органических соединений
1.1 Задача прогнозирования свойств органических соединений
1.2.Методы описания структуры органического соединения
1.3 Методы формирования гипотез о зависимости между структурой молекулы и ее свойствами
1.4 Принятие решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений
Краткие выводы
Глава 2. Системный подход к поддержке принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений
2.1 Основные принципы системного анализа
2.2 Описание процедуры прогнозирования активности с помощью методов структурного системного анализа
2.3 Учет конформационной гибкости соединений при дальнейшей детализации диаграмм структурного системного анализа
2.4 Концептуальная модель данных
2.5 Эпистемологическая модель данных
Краткие выводы
Глава 3. Метод комплексных интервальных моделей для прогнозирования активности конформационно-гибких соединений
3.1 Методы интервального анализа
3.2 Формальное определение значимости параметров
3.3 Формальное построение гипотез
3.4. Формальное определение прогнозов активности конформационно-гибких соединений
3.5 Методика прогнозирования активности конформационно-гибких соединений с учетом
неоднозначности зависимости “структура — активность”
Краткие выводы
Глава 4. Прототип системы поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений в виде системы ограничений
4.1 Методы программирования в ограничениях
4.2 Применение методов программирования в ограничениях для прогнозирования активности
4.3 Прогнозирование качественных значений активности
4.4 Прогнозирование численных значений активности
4.5 Совместное разрешение системы ограничений
Краткие выводы
Глава 5. Система поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений
5.1 Архитектура и особенности функционирования СППР
5.2 Подсистема формирования описаний соединений
5.2.1 Генерация конформаций
5.2.2 Проверка полноты набора конформеров
5.2.3 Отбор энергетически приемлемых конформеров
5.2.4 Расчет границ интервалов значений параметров
5.2.5 Идентификация атомов в молекуле соединения
5.2.6 Ввод значений активности
5.2.7 Подготовка к формированию гипотез
5.3 Подсистема распределенных вычислений при оптимизации структуры молекул
5.4 Подсистема установления значимости параметров
5.4.1 Формальная проверка значимости параметров для соединений, активность которых задана численно
5.4.2 Формальная проверка значимости параметров для соединений, активность которых задана качественно
5.4.3 Принятие решения о значимости параметра
5.4.4 Формирование гипотез
5.5 Прогнозирование активности соединений тестовой выборки
5.5.1 Подготовка к прогнозированию активности
5.5.2 Прогнозирование численных значений активности
5.5.3 Прогнозирование качественных значений активности
Краткие выводы
Глава 6. Применение СППР для прогнозировании активности конформационно-гибких соединений
6.1 Прогнозирование ингибирующей активности ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
6.1.1 Общие положения
6.1.2 Прогнозирование 50% ингибирующей концентрации производных
тетрагидроимидазобензодиазипенона
6.1.3 Уточнение гипотез на основе кристаллографических данных
6.1.4 Построение и оценка прогностической способности регрессионных моделей
6.1.5 Прогнозирование 50% ингибирующей концентрации производных
фенилэтиларилтиомочевины
6.2 Прогнозирование противотуберкулезной активности производных дитиокарбаминовой кислоты
6.3 Прогнозирование свойств ряда производных хлорофилла
6.4 Прогнозирование сродства полихлоргидроксибифенилов к эстрогенному рецептору
Краткие выводы
Заключение
Литература

Одной из важнейших задач компьютерной химии является предсказание физических, химических и биологических свойств химических соединений. Такое прогнозирование позволяет проводить дорогостоящие экспериментальные исследования более прицельно и оценивать возможность использования соединения в качестве основы для создания лекарственного препарата на ранних стадиях его изучения. В основе исследований лежит предположение о том, что структура соединения определяет свойства, проявляемые этим соединением. Гипотезы о взаимосвязи: структуры молекулы соединения и его свойствами могут быть предложены специалистами-химиками на основе выявления механизмов взаимодействия химических соединений, связанных с проявлениями анализируемого свойства, однако этот путь, в свою очередь, требует долгих и дорогостоящих исследований. Альтернативный подход на протяжении ряда лет развивается на стыке исследований в области химической технологии и прикладной математики и связан с анализом сведений об уже синтезированных и исследованных молекулах соединений того же класса Эту область исследований кратко называют изучением зависимостей «структура — активность» (structure-activity relationships, SAR).
В тех случаях, когда зависимость между параметрами, описывающими структурную формулу молекулы, и исследуемой активностью установить не удается, возникает необходимость исследования квантово-химических параметров, характеризующих трехмерную структуру молекулы. Молекула исследуемого соединения часто является конформационно гибкой - одной и той же структурной формуле соответствует множество трехмерных структур - конформеров. В этом случае перед исследователем возникает проблема отбора конформеров, параметры которых будут учитываться при формировании зависимостей «структура - активность». Прежде всего, отобранные конформеры должны быть энергетически устойчивыми, т.е. существовать при нормальных условиях. Сформировать критерии, позволяющие выбрать один из конформеров в качестве структурного представителя всего множества конформеров, как правило, не удается — для этого необходимы долгие и дорогостоящие исследования особенностей взаимодействия, в процессе которого молекула проявляет интересующую исследователя активность. Более того, когда взаимодействие многостадийно, на каждой стадии молекула может существовать в виде различных конформеров, поэтому возникает необходимость рассмотрения параметров нескольких различных конформеров. Зависимость «структура - активность» оказывается неоднозначной - одному соединению, характеризующемуся некоторым значением

Проанализируем взаимное расположение этих границ [89]. Если пересечение интервалов, значений, активных, соединений, пусто (интервала. Р'щтбЭР'тахб)] не-существует, поскольку 11шюС)> 1*тах0))> Т0 исследуемый параметр является
незначимым, поскольку нельзя выделить общую для всех активных соединений область значений этого параметра. Аналогично, в том случае, если параметр является значимым, должна существовать область значений, общая для всех неактивных соединений
шах б)] (рис.з.2).
Далее необходимо проанализировать взаимное положение интервалов, рассчитанных по всем активным соединениям и по всем неактивным (рис.3.3). Если эти интервалы не пересекаются, параметр считается значимым, поскольку в зависимости от значений этого параметра соединения могут быть разделены на активные и неактивные. Если интервалы пересекаются, исследуемый параметр считается незначимым, поскольку активные и неактивные соединения могут иметь одинаковые значения этого параметра.
В терминах интервального анализа выявление значимых параметров основано на операции пересечения интервалов. На первом этапе формируются пересечения интервалов значений параметров отдельно для всех активных и для всех неактивных соединений. Для значимых параметров эти интервалы должны быть непустыми. Затем формируется пересечение полученных на предыдущем этапе интервалов. Для значимых параметров это пересечение должно быть пусто.
Формально приведенные выше рассуждения записываются в виде условий, наложенных на значения границ общих интервалов для активных и неактивных соединений. Отметим, что возможны 2 варианта взаимного расположения интервалов Ртшб^'тахб)] И [ЛылбЛахб)]:
1. активные соединения имеют большие значения параметров, чем неактивные (интервал [11т1пб);1'тахб)] расположен правее на числовой оси, чем
[10ттб);1°тахб)]).
2. активные соединения имеют меньшие значения параметров, чем неактивные (интервал Р^шО^'шахб)] расположен левее на числовой оси, чем
[1°тт0);1°тах0)])-
Оба варианта учтены в следующем определении значимого параметра.