Механизмы регуляции сократительной функции предсердий мыши при активации Бета-2-адренорецепторов

• Автор: Одношивкина, Юлия Геннадьевна
• Шифр специальности: 03.03.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 120 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ б

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Адренорецепторы. Их роль и разнообразие

1.1.1. агадренорецепторы

1.1.2. а2-адренорецепторы

1.1.3. Р-адренорецепторы

1.1.4. Физическое взаимодействие подтипов адренорецепторов: гомодимеризация и гетеродимеризация

1.2. Особенность р2-адренорецепторов: структура, полиморфизм

1.3. Фармакология р2-адренорецепторов
1.3.1. Активация р2-адренорецепторов, агонисты
1.3.1.1. Селективный агонист р2-адренорецепторов - фенотерол
1.3.2. Десенситизация р2-адренорецепторов
1.4. Внутриклеточные сигнальные каскады, сопряженные с р2-адренергическои регуляцией
1.4.1. Взаимодействие р2-адренорецепторов с СБ-белком
1.4.2. Взаимодействие р2-адренорецепторов с И-белком
1.4.3. Эффекты р-адренорецепторов в ремоделировании сердца
1.4.4. Эндогенная активация р2-адренорецепторов
1.5. Роль холестерина в функционировании Р?-адренорецепторов
2. ОБЪЕКТ ИМЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Объекты исследования
2.2. Организация и метод исследования
2.2.1. Тензометрия
2.2.2. Флуоресцентная микроскопия
2.2.2.1. Измерение внутриклеточной концентрации ионов Са2+
/и 1,ч ' I ч. I I 111Л I I !$!1: ' : { Я ‘ ' 4

2.22.2. Измерение концентрации оксида азота (N0)
2.3. Растворы и фармакологические вещества
3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Исследование вклада р2-адренорецепторов в реакцию предсердий на норадреналин
3.2. Выявление эффектов селективного агониста р2-адренорецепторов - фенотерола
3.2.1. Влияние агониста р2 - адренорецепторов - фенотерола на сократимость изолированных предсердий мыши
3.2.2 Влияние агониста р2- адренорецепторов - фенотерола на Са2+-сигналы
3.2.3. Влияние агониста р2 - адренорецепторов - фенотерола на продукцию оксида азота
3.3. Исследование механизмов медленно развивающейся положительной инотропной реакции предсердий на фенотерол
3.3.1. Роль аденилатциклазы и протеинкиназы А в эффектах активации р2- адренорецепторов
3.3.1.1. Эффекты блокирования аденилатциклазы и протеинкиназы А на силу сокращений при активации |32- адренорецепторов
3.3.1.2 Эффекты блокирования аденилатциклазы и протеинкиназы А на амплитуду Са2+ - сигналов при активации р2-адренорецепторов
3.3,1.3. Эффекты блокирования аденилатциклазы и протеинкиназы А на изменение продукции оксида азота при активации р2-адренорецепторов
3.3.2. Роль N0 - синтазы в реализации эффектов активации р2-адренорецепторов 1:1:
3.3.2.1. Эффекты блокирования N0 - синтазы на силу сокращений при

активации р2- адренорецепторов
З.З.2.2. Эффекты блокирования N0 - синтазы на амплитуду С а2 -сигналов при активации р2- адренорецепторов
З.З.2.З. Эффекты блокирования N0 - синтазы на изменение продукции оксида азота при активации р2 - адренорецепторов
3.4. Выявление зависимости эффектов агониста р2-адренорецепторов - феногерола от длительности его аппликации
3.5. Исследования механизмов отставленной инотропной реакции предсердий на активацию р2- адренорецепторов
3.5.1. Изменение силы сокращений предсердий при кратковременной активации р2- адренорецепторов
3.5.2. Изменение амплитуды Са2+ - сигналов при кратковременной активации р2- адренорецепторов
3.5.3. Изменение продукции оксида азота при кратковременной активации р2— адренорецепторов
4. ' ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
4.1. Вклад р2-адренорецепторов в реакцию предсердий на норадреналин
4.2. Эффекты селективного агониста р2 - адренорецепторов -фенотерола
4.3. Механизмы медленно развивающейся положительной инотропной реакции предсердий на фенотерол
4.3.1. Р2-Адренорецепторы и аденилатциклазная сигнальная система
4.3.2. Р2-Адренорецепторы и ИО-синтазная сигнальная система
4.4. Механизмы отставленной инотропной реакции предсердий мыши на активацию р2-адренорецепторов
Выводы
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

сигнализация р2-адренорсцепторов-01 была замешана в кардиопротекции индуцированной длительной стимуляцией р2-адренорецепторов.
1.4.3. Эффекты ß-адренорецепторов в ремоделировании сердца
Известно, что повышенная стимуляция ßi-адренорецепторов может вызвать некроз кардиомиоцитов [Mann et al., 1992; Haft,1974], апоптоз [Communal et al 1998, 1999; Iwai-Kanai et al. 1999; Zaugg et al. 2000] и их гибель, что способствует сердечной недостаточности. Патогенная роль ßr адренорецепторов была показана в экспериментах на трансгенных мышах с 15-кратным увеличением количества ßi-адренорецепторов в сердце. Эти животные демонстрируют начальные улучшения функции сердца, сопровождающиеся прогрессирующим ухудшением, которое включает в себя гипертрофию и возможную сердечную недостаточность. Этот процесс частично схож с сердечной недостаточностью в организме человека [Engelhardt et al. 1999]. Похожие наблюдения были сделаны относительно повышенного уровня экспрессии ßi-адренорецепторов (20 - 60-кратное увеличение), возникает ухудшением кардиомиоцитов, которое включает гипертрофию "и”’ апоптоз," соответствующую интерстициальную заменой фиброзом, а затем сократительная дисфункция и внезапная смерть [Bisognano et al. 2000].
Эти апоптические эффекты, вызванные активацией ßi-адренорецепторов, связанны с ПКА-независимым увеличением внутриклеточного Са2+ и деятельностью Са2+-кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII). Они могут быть предотвращены блокированием Са2+ -каналов L-типа, буферизацией внутриклеточного Са2+, истощением запасов Са2+ из саркоплазматического ретикулума и ингибированием активности'11 СаМКПш А1 увеличение апоптического эффекта, вызванного активацией ßi-адренорецепторов, может быть вызвано сверхэкспрессией сердечной CaMKII-о С [Zhu et al. 2003]. Эти результаты показывают, что