Патогенетика аллергических болезней: синтропные гены, полногеномный анализ ассоциаций, межгенные и генно-средовые взаимодействия.

• Автор: Фрейдин, Максим Борисович
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 291 с. : 12 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ИТОГИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Механизмы развития аллергического воспаления

1.2. Формально-генетические исследования аллергических заболеваний

1.3. Картирование генов аллергических заболеваний

1.3.1. Гены-кандидаты

1.3.1.1. Гены врожденного иммунного ответа и иммунорегуляции

1.3.1.2. Гены, связанные с дифференцировкой и функционированием ТЬ2-лимфоцитов

1.3.1.3. Гены иммунитета слизистых оболочек и физиологии эпителия
1.3.1.4. Гены легочной функции
1.3.2. Гены, идентифицированные с помощью анализа сцепления и позиционного клонирования
1.3.3. Гены, картированные с помощью полногеномного анализа ассоциаций
1.4. Генно-средовые взаимодействия
1.5. Межгенные взаимодействия
1.6. Функциональная геномика, профили генной экспрессии и эпигенетика
1.7. Практические приложения
1.7.1. Генодиагностика
1.7.2. Фармакогенетика
1.7.3. Генотерапия
1.8. Системная биология и медицина в исследованиях аллергических болезней
Резюме
ГЛАВА 2. АНАЛИЗ ОБЩИХ И СПЕЦИФИЧЕСКИХ ГЕНОВ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
2.1. Методы исследования
2.2. Результаты и обсуждение
2.2.1. Общие гены аллергических болезней
2.2.2. Специфичные гены аллергических болезней
ГЛАВА 3. ПОЛНОГЕНОМНЫЙ АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ ДЛЯ
АЛЛЕРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ И ПРИЗНАКОВ
3.1. Материал и методы
3.1.1. Характеристика обследованных групп
3.1.2. Молекулярно-генетический анализ
3.1.3. Статистический анализ
3.2. Результаты и обсуждение
3.2.1. Новые гены-кандидаты детской бронхиальной астмы и аллергического ринита
3.2.2. Другие возможные ассоциации
3.2.3. Валидация результатов полногеномного анализа ассоциаций
ГЛАВА 4. ГЕННО-СРЕДОВЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В РАЗВИТИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
4.1. Материал и методы
4.1.1. Характеристика обследованных групп
4.1.2. Клинико-лабораторные методы исследования
4.1.3. Иммунологические методы исследования
4.1.4. Молекулярно-генетические методы
4.1.5. Статистический анализ
4.2. Результаты и обсуждение
4.2.1. Оценка влияния описторхозной инвазии на иммунный ответ
4.2.2. Характеристика больных бронхиальной астмой, описторхозом и их
сочетанием по полиморфизму генов-модификаторов иммунного ответа
4.2.3. Анализ ассоциации генетических полиморфизмов с аллергическими заболеваниями и признаками с учетом описторхозной инвазии
4.2.4. Межгенные взаимодействия как фактор риска аллергических заболеваний и признаков
ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ

Один из наиболее активно исследуемых генов-кандидатов атопических заболеваний этой группы - IL13. Его полиморфизм Argl30Gln связан с повышенной биологической активностью ИЛ-13 и ассоциирован с повышенным уровнем IgE, бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и атопией (Eleinzmann A. et al., 2000; Liu X. et al., 2000; DeMeo D.L. et al., 2002; Tsunemi Y. et al., 2002; He J.Q. et al., 2003). Промоторный полиморфизм -1122C/T ассоциирован с астмой, экземой и повышенным риском атопической сенсибилизации (van der Pouw Kraan T.C. et al. 1999; Howard T.D. et al. 2001; Hummelshoj T. et al., 2003; Liu
X. et al., 2004). Этот вариант обусловливает повышенную транскрипцию гена IL13 ТЬ2-поляризованными клетками и митоген-стимулированными мононуклеарами (Cameron L. et al., 2006). Важно отметить, что полиморфизмы Argl30Gln и -1122С/Т находятся в тесном неравновесии по сцеплению (наследуются совместно) и индивиды, несущие оба аллеля, ассоциированные с аллергическими заболеваниями, по сути дела, имеют повышенную экспрессию гиперактивного ИЛ-13.
Кроме сигнальной функции цитокинов в развитии IgE-ответа важную роль играет собственно проведение сигнала через рецептор IgE на тучных клетках и базофилах. Ведущая роль в этом процессе принадлежит ß-цепи высокоаффинного рецептора FceRl, кодируемой геном MS4A2 (другое обозначение - FCERIB). Для этого гена неоднократно показана ассоциация с бронхиальной астмой; установлены полиморфизмы, влияющие на его экспрессию и IgE-зависимое высвобождение воспалительных медиаторов тучными клетками. Полиморфизмы MS4A2 также влияют на экспрессию Тй2-цитокинов не-Т-клетками и на IgE-зависимую презентацию антигенов дендритными клетками (Donnadieu E. et al., 2003).
В эффекторной фазе аллергического воспаления также существенную роль играет развитие эозинофилии, активируемой ИЛ-5. Полиморфизмы гена IL5 и IL5RA (кодирует a-цепь рецептора ИЛ-5) связаны с бронхиальной астмой и атопическими признаками, хотя степень ассоциации ниже, чем для других генов