Молекулярно-генетическое изучение предрасположенности к развитию униполярной депрессии в Республике Башкортостан

• Автор: Носкова, Татьяна Геннадьевна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 176 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Клиническая характеристика униполярной депрессии

1.2 Мультифакториальная природа униполярной депрессии

1.3 Нейробиологические основы униполярной депрессии

1.4 Роль генетического фактора в формировании униполярной депрессии

1.4.1 Анализ сцепления: поиск позиционных кандидатных генов

униполярной депрессии

1.4.2 Анализ ассоциаций: поиск функциональных кандидатных генов униполярной депрессии

1.4.3 Широкогеномный анализ ассоциаций при униполярной депрессии

- новый подход к выявлению генов-кандидатов
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1 Материалы исследования
2.2 Методы исследования
2.2.1 Выделение геномной ДНК
2.2.2 Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК
2.2.3 Рестрикционный анализ
2.2.4 Метод электрофореза
2.2.5 Генотипирование с использованием SNPlex (Applied Biosystems)
платформы
2.2.6. Статистическая обработка полученных результатов
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1 Анализ ассоциаций полиморфных локусов (5-HTTLPR, rs2553I и STin2) гена переносчика серотонина (SLC6A4) с униполярной депрессией
3.2 Анализ ассоциаций полиморфного локуса rs6296 гена рецептора 1В серотонина HTR1B с униполярной депрессией

3.3 Анализ ассоциаций полиморфного локуса га<53// гена рецептора 2А серотонина (НТЯ2А) с униполярной депрессией
3.4 Анализ ассоциаций полиморфного локуса гя6295 гена рецептора 1А серотонина (НТЯ 1А)с униполярной депрессией
3.5 Анализ ассоциаций полиморфного локуса УЫТЯ гена моноаминооксидазы А (МАОА) с униполярной депрессией
3.6 Анализ ассоциаций полиморфного локуса г56651806 гена моноаминооксидазы В (МАОВ) с униполярной депрессией
3.7 Анализ ассоциаций полиморфных локусов гя1800532 и гх4537
гена триптофангидроксилазы 1 (ТРН1) с униполярной депрессией
3.8 Анализ ассоциаций полиморфного локуса гя 1801133 гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНРЯ) с униполярной депрессией
3.9 Анализ ассоциаций полиморфного локуса га5443 гена |33 субъединицы С-белка (ОНВЗ) с униполярной депрессией
3.10 Анализ ассоциаций полиморфных локусов гз2391191, гз3918
и га 1341402 генов 030/072 с униполярной депрессией... /
3.11 Анализ полиморфных локусов генов системы нейротрофического фактора (N111X2, ВОРР, РОР, N111X3) и нейрексина 1 (РЯХИ!) и нейрексофилина 1 (Ъ1ХРН1) с униполярной депрессией
3.12 Анализ моделей межгенных взаимодействий, детерминирующих
предрасположенность к развитию униполярной депрессии
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
УД - униполярная депрессия РБ - Республика Башкортостан
ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов УШИ - варьирующее число тандемных повторов N - объем выборки т.п.о. - тысяч пар оснований ЦНС - центральная нервная система 5-ГИУК - 5-гидроксииндолуксусная кислота сАМР - циклический аденозинмонофосфат 5-НТ — серотонин 5-НТТ - переносчик серотонина ЕГГЮВ — рецептор 1В серотонина НТЮ А — рецептор 1А серотонина НТЯ2А — рецептор 2А серотонина ББС6А4 - переносчик серотонина МАОА - моноаминоокидаза А МАОВ - моноаминоокидаза В ТРЕП - триптофангидроксилаза 1 МТЕГБІБ- метилентетрагидрофолатредуктаза ОМВЗ - РЗ субъединица О-белка SGZ - субгранулярная зона головного мозга БОМБ - нейротрофический фактор головного мозга УЕСБ - фактор роста эндотелия сосудов УОБ - сосудистый ростовой фактор КОЕ - фактор роста нервов 14ТЮ£2 — ген тирозинкиназного рецептора ТгкВ МПЕКЗ —ген тирозинкиназного рецептора ТгкС ЮСРЕН — ген нейрексофилина 1 МЕХБП - ген нейрексина

последовательности Ala222Val) в гене MTHFR вовлечен в развитие шизофрении, депрессии и маниакально-депрессивного психоза. Исследования in vitro показали, что изменения аминокислотной последовательности Ala>Val в каталитическом домене фермента приводит к снижению активности фермента до 35-70% [Weisberg et al., 1998]. Так, генотип *77*7" в гене MTHFR (чувствительный к недостатку потребления фолата) встречается
приблизительно у 12% лиц в контрольной группе, у 21—36% больных шизофренией, у 28% больных с тяжелой формой депрессии и у 13% больных маниакально-депрессивным психозом, при этом у больных шизофренией, чувствительных к нейролептикам, чаще встречается именно *Т/*Т вариант MTHFR. [Regland, 2005]. В эпидемиологических работах было показано, что повышенный уровень гомоцистеина, вследствие пониженного уровня потребления фолата и наличие генотипа *77*7] связаны с повышенным риском развития шизофрении [Stahl et al., 2005], униполярной депрессии [Bjelland et al., 2003] и выраженностью негативной симптоматики [Roffman et al., 2008].
Ген ß>3 субъединицы G-белка, GNB
G-белки участвуют в передаче сигнала от первичных мессенджеров к внутриклеточным мишеням с помощью каскада: рецепторы, сопряженные с G-белками - G-белок - эффекторный белок. Первичными сигналами могут служить низкомолекулярные гормоны и нейротрансмиттеры (серотонин, ацетилхолин, норадреналин и др.), опиоиды, гормоны пептидной природы, некоторые нейропептиды. G-белки — это гетеротримеры, которые состоят из субъединиц трех типов а, ß и у, но в естественных условиях последние две субъединицы функционируют как единый ßy-комплекс [Филиппов, 1998]. При взаимодействии моноаминергических нейротрансмиттеров с рецепторами нервной клетки через каскад химических реакций происходит активация вторичных мессенджеров, например, циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение концентрации цАМФ ведет к активации протеинкиназы А, которая фосфорилирует транскрипционный фактор CREB по остатку серина 133, CREB своим