Разработка методов картирования генов на основе родословных сложной структуры

• Автор: Белоногова, Надежда Михайловна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 122 с. : ил.

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1 Общие принципы картировании локусов комплексных признаков

1.1 Анализ сцепления

1.2 Анализ ассоциаций

Глава 2 Оптимизация подсчета функции правдоподобия больших

родословных

2.1. Введение в проблему и постановка задачи

2.2. Процедура свертки

2.3. Алгоритм оптимального порядка свертки
2.4 Число возможных генотипов
2.5 Проверка эффективности алгоритма
Глава 3 Анализ ассоциаций с учетом эффекта родительского происхождения аллелей
3.1 Обзор литературы и постановка задачи
3.1.1 Эффект родительского происхождения аллелей
3.1.2 Существующие методы анализа ассоциаций с учетом родительского
эффекта
3.1.3 Метод измеренных генотипов как основа для более мощного теста на
эффект родителя
3.2 Описание метода
3.3 Эффективность метода
3.3.1 Эффективность реконструкции гаплотипов
3.3.2 Ошибки первого рода и мощность для тестов на основе GRAMMAR и
TDT при анализе эффекта родителя
3.3.3 Поиск эффекта родителя методом GRAMMAR при разных моделях наследования признака
3.4 Обсуждение
Глава 4 Картирование генов, контролирующих рост взрослого человека
4.1. Обзор литературы и постановка задачи
4.2. Материалы и методы
4.2.1. Родословная
4.2.2. Генотипирование
4.2.3. Методы анализа
4.2.4. Анализируемый признак
4.3. Результаты и обсуждение
4.3.1. Аллельный эффект
4.3.2. Эффект родительского происхождения аллелей
Глава 5 Картирование генов, контролирующих индекс массы тела взрослого человека
5.1. Обзор литературы и постановка задачи
5.2. Материалы и методы
5.3. Результаты и обсуждение
5.3.1. Аллельный эффект
5.3.2 Эффект родительского происхождения аллелей
Заключение
Выводы
Литература
Приложение

Список сокращений
ЯР Ядерная родословная
ERF Родословная из изолированной популяции, г. Рюкфен,
Нидерланды
MG Метод измеренных генотипов
GRAMMAR Быстрый полногенемный анализ ассоциаций с использованием смешанных моделей и регрессии
QTDT Тест TDT для количественных признаков
TDT Тест передачи/неравновесия
FBAT Тест на неравновесие по сцеплению в родословной
SNP Полиморфизм по одному нуклеотиду

локуса. Реконструкция гаплотипов позволила нам определить родительское происхождение аллелей почти для всех гетерозиготных потомков, для которых это было теоретически возможно (табл. 3.2). Вероятность ошибочного установления родительского происхождения аллелей при гаплотипировании была очень низка (< 0.003%).
Преимущества гаплотипирования в качестве метода определения родительского происхождения аллелей особенно заметны для родословной ERF. По генотипам единственного локуса родительское происхождение аллелей можно восстановить в среднем у 36 особей этой родословной ERF, что составляет 66% от теоретически возможного числа. Реконструкция гаплотипов позволяет увеличить это число до 54 особей, а это 98% от теоретически возможного.
Мы также пробовали определять вероятности родительского происхождения аллелей, взвешенные по правдоподобию соответствующих гаплотипов, используя опцию -sample п программы MERLIN с п = 100. Эта процедура занимала больше времени, однако число правильно восстановленных гаплотипов было не больше, чем с опцией -best.
3.3.2 Ошибки первого рода и мощность для тестов на основе
GRAMMAR и TDT при анализе эффекта родителя
Ошибки первого рода при уровне значимости 0.05 для сравниваемых методов показаны на рисунке 3.2. Ошибки первого рода для тестов на основе TDT находятся в хорошем соответствии с номинальным 5%-ным уровнем, тогда как для тестов на основе GRAMMAR эти значения были ниже. Самым консервативным оказался тест на основной аллельный эффект, использующий GRAMMAR для родословной ИПС, состоящей из больших сибств. Наблюдалась слабая тенденция к снижению ошибки первого рода с повышением наследуемости. 95% квантили распределения статистики и точные значения ошибок первого рода при уровнях значимости а = 0.05 и а = 0.01 показаны в таблице 3.3.