Молекулярно-генетический анализ наследственной предрасположенности к хроническим заболеваниям органов дыхания

• Автор: Корытина, Гульназ Фаритовна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 588 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика и эпидемиология хронических заболеваний органов дыхания

1.2. Факторы риска развития хронических заболеваний органов дыхания..

1.3. Патогенез хронических заболеваний органов дыхания

1.4. Генетические факторы риска развития хронических заболеваний

органов дыхания

1.4.1. Гены-кандидаты хронических заболеваний органов дыхания
1.4.1.1. Гены системы протеолитических ферментов
1.4.1.2. Гены системы антипротеолитических ферментов
1.4.1.3. Гены медиаторов воспаления
1.4.1.5. Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков
1.4.1.6. Гены ферментов системы антиоксидантной защиты
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Объект исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение геномной ДНК

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.3. Рестрикционный анализ

2.2.4. Метод электрофореза

2.3. Дизайн исследования

2.4. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Анализ частот полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, антиоксидантной защиты, протеолиза, ингибиторов протеолиза и медиаторов воспаления в этнических группах

Республики Башкортостан

3.2. Молекулярно-генетический анализ наследственной
предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких
3.2.1. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов. с развитием хронической обструктивной болезни легких
3.2.2. Анализ взаимодействий средовых и генетических факторов при формировании ХОБЛ
3.2.3. Исследование взаимосвязи полиморфных вариантов генов-кандидатов с клиническими формами, тяжестью течения и возрастом манифестации ХОБЛ
3.2.3.1. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов с возрастом манифестации ХОБЛ
3.2.3.2. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов
с тяжестью ХОБЛ
3.2.3.3. Генетические маркеры развития эмфиземы легких при ХОБЛ
3.3. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов с развитием хронических бронхолегочных заболеваний у детей
3.4. Молекулярно-генетический анализ наследственной
предрасположенности к развитию профессионального хронического
бронхита
3.4.1. Анализ ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием профессионального хронического бронхита
3.4.2. Анализ взаимодействий средовых и генетических факторов при формировании профессионального хронического бронхита
3.5. Анализ межгенных взаимодействий при формировании
наследственной предрасположенности к хроническим заболеваниям
органов дыхания
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АФК Активные формы кислорода
ХБЛЗ Хронические бронхолегочные заболевания
ХОБЛ Хроническая обструктивная болезнь легких
ХПБ Хронический профессиональный бронхит
ОНП Однонуклеотидные полиморфизмы
ПАУ Полициклические ароматические углеводороды
ЭЦМ Экстрацеллюлярный матрикс
ADAM33 A disintegrin and metal loproteinase domain 33 (дизинтегриновая металлопротеаза 33)
AhR Aryl hydrocarbon receptor (арилгидрокарбоновый рецептор)
CAT Catalase (каталаза)
CYP Cytochrome P450 (цитохром P450)
EPHX1 epoxide hydrolase 1, microsomal
(эпоксидгидролаза 1 типа, микросомальная)
GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease
GPX1 Glutathione peroxidase
(глутатионпероксидаза 1 типа, Se-зависимая)
GST Glutathione S-transferase (глутатион-Б-трансферазы)
IL Interleukin (интерлейкин)
IL1RN Interleukin 1 receptor antagonist
(рецепторный антагонист интерлейкина 1)
LTA Lymphotoxin alpha (лимфотоксин-а)
Matrix metallopeptidase (матриксные металлопротеиназы) MMP NAD(P)H dehydrogenase, quinone
NQOl (НАД(Ф)Н-хинон оксидоредуктаза 1)
NAT2 N-acetyltransferase 2 (arylamine N-acetyltransferase)
ариламин N ацетилтрансфераза 2 OR Odds Ratio (отношение шансов)
PY Pack-years (индекс курения, выраженный в пачках/лет)
SERPINA Serpin peptidase inhibitor, clade A
(сериновые ингибиторы протеаз кластера А)
SOD Superoxide dismutase (супероксиддисмутаза)
TGFB1 Transforming growth factor, beta
(трансформирующий фактор роста, (31 -субъединица)
TIMP Tissue inhibitor of metalloproteinases
(тканевые ингибиторы металлопротеиназ)
TLR4 Toll-like receptor 4 (толл - подобный рецептор 4)
TNFA Tumor necrosis factor (фактор некроза опухоли, a-
субъединица)
UGT2B7 UDP glucuronosyltransferase 2 family,
polypeptide B7 (УДФ-глюкуронозилтрансфераза)
VDBP vitamin D binding protein (витамин Д-связывающий белок)

снижается до 15-65% от нормы) и нулевые (ингибитор в сыворотке не определяется или содержание ингибитора в норме, но его активность резко снижена) и, наконец, аллели, не связанные напрямую со снижением сывороточного уровня rii-AAT, но обусловливающие синтез oti-AAT с измененными функциональными свойствами (полиморфный вариант 1237G>A в 3’- нетранслируемой области гена) [Poller et al., 1992].
Вторая группа ингибиторов представлена ингибиторами, продуцируемыми локально в тканях. Это, прежде всего, специфические ингибиторы матриксных металлопротеаз - так называемые тканевые ингибиторы ММР (TIMP). Разделение на данные классы условно, так как и сывороточные, и тканевые ингибиторы присутствуют как в плазме крови, так и в тканях организма [Curry, Osteen, 2003].
Семейство тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (TIMP) включает 4 гена - TIMP1 [Docherty et al., 1985], TIMP2 [Stetler-Stevenson et al., 1990], TIMP3 [Hammani et al., 1996] и TIMP4 [Greene et al., 1996]. Продукты этих генов играют ключевую роль в поддержании

гомеостаза ЭЦМ за счет регуляции активности ММР [Vincenti 2001]. TIMP взаимодействуют с ММР, образуя комплексы с небольшими вариациями в афинности к различным ММР [Vincenti, 2001]. Кроме того, TIMP обладают и другими функциями, по которым члены семейства отличаются друг от друга тем, что по-разному влияют на клеточную пролиферацию, апоптоз и ангиогенез [Vincenti, 2001]. TIMP1 связывается с коллагеназами, преимущественно с ММР9, тогда как TIMP2 имеет высокое сродство к ММР2 [Stetler-Stevenson et al., 1992]. В отличие от TIMP1 или TIMP2, TIMP3 связан с ЭЦМ и дополнительно регулирует инактивацию ММР [Vincenti, 2001]. TIMP4 по механизму действия и специфики имеет черты, аналогичные TIMP2 [Curry, Osteen, 2003], но мРНК TIMP4 не обнаруживается в легких [Greene et al., 1996].
Тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ 2 (TIMP2) имеет высокое сродство к ММР2, способен ингибировать и в то же время