Молекулярно-генетический анализ наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости

• Автор: Джемилева, Лиля Усеиновна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 366 с. : 69 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ТЕКСТЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ ПОТЕРИ СЛУХА

1.1. Медицинские и социальные аспекты врожденной тугоухости и глухоты

1.2. Распространенность врожденной несиндромальной и синдромальной наследственной сенсоневральной тугоухости и глухоты в различных популяциях мира

1.3. Диагностические критерии и классификация тугоухости

1.4. Гетерогенность наследственных форм тугоухости

2. ГЕНЫ БЕЖОВ, УЧАСТВУЮЩИХ В ПОДДЕРЖАНИИ СТРУКТУРЫ, ОРГАНИЗАЦИИ И ГОМЕОСТАЗА КЛЕТОК КОРТИЕВА ОРГАНА
2.1. Гены, участвующие в формировании пространственной организации стереоцилей волосковых клеток
2.2. Гены, регулирующие ионный гомеостаз К+ в улитке
2.3. Гены, обеспечивающие гомеостаз экстрацеллюлярного
матрикса
2.4. Гены факторов транскрипции
2.5. Гены мтДНК
2.5.1. Ген ПБгША
2.5.2. Гены тРНК
3. ЛОКУС БЕМВI И ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНОВ КОННЕКСИНОВ
4. ЭТИКО-ПРАВОВЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПРИ ГЕНЕТИЧЕСКОМ ТЕСТИРОВАНИИ
4.1. Биоэтика. История. Проблемы биоэтики

4.2. Моральные проблемы генетического тестирования
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.2.1. Молекулярно-генетические методы исследования
ГЛАВА III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
3.1. СЕГРЕГАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НАСЛЕДСТВЕННОЙ СЕНСОНЕВРАЛЬНОЙ ТУГОУХОСТИ В

3.1.1. Сегрегационный анализ
3.1.2. Распространенность НСНТ на территории РБ
3.2. АНАЛИЗ СПЕКТРА И ЧАСТОТЫ МУТАЦИЙ В ГЕНАХ КОННЕКСИНОВ 26 (ШВ2), 30 (ИГЛ6) И 31 (ОВВЗ), ПЕНДРИНА (,8ЬС2бА4), ПРЕСТИНА (8ЬС26А5), НЕКОНВЕНЦИАЛЬНОГО МИОЗИНА (ШО7А) У БОЛЬНЫХ НСНТ ИЗ РБ
3.2.1. Анализ мутации с.35с1еЮ в гене Є8В2 у больных НСНТ из

3.2.2. Поиск мутаций в гене С8В2 у больных НСНТ из РБ
3.2.3 Поиск мутаций в генах коннексина 30 (ОАВб) и коннексина 31 (ОВВЗ) у больных НСНТ из РБ
3.2.4 Поиск мутаций в гене неконвенциального миозина (МУ07А)
у больных НСНТ из РБ
3.2.5. Спектр и частота идентифицированных мутаций в генах ОВВ2, ОВВЗ, СВВб, 8ЬС26А4, 81.С26А5 и МУ07А у пациентов НСНТ из РБ
3.3. АНАЛИЗ СПЕКТРА И ЧАСТОТЫ МУТАЦИЙ В ГЕНАХ ПБгША И іША5ег{искі мтДНК У БОЛЬНЫХ НСНТ ИЗ РБ И ДРУГИХ РЕГИОНОВ РФ
3.3.1. Ген /25гША

3.3.2. Ген ШНА8ег(ис>1)
3.4. АЛГОРИТМ ДНК-ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ НЕСИНДРОМАЛЬНОЙ СЕНСОНЕВ РАЛЬНОЙ ГЛУХОТЫ В РБ
3.5. АНАЛИЗ ГЕТЕРОЗИГОТНОГО НОСИТЕЛЬСТВА МУТАЦИЙ с.35с1еЮ, с.235с!е1С И с.167с1е1Т В ГЕНЕ вШ В ПОПУЛЯЦИЯХ ЕВРАЗИИ
3.5.1. Мутация с.35с!еЮ
3.5.2. Мутация с. 167<1е1Т
3.5.3. Мутация с.235с1е1С
3.6. РЕКОНСТРУКЦИЯ ГАПЛОТРША ОСНОВАТЕЛЯ С МУТАЦИЕЙ с.35с!еЮ В ГЕНЕ С./Л2, ЯВЛЯЮЩЕЙСЯ ОСНОВНОЙ ПРИЧИНОЙ НСНТВРБ
3.6.1. Анализ распределения частот аллелей и генотипов трех высокополиморфных СА-маркеров: 0138141, 0138175 и 0138143, фланкирующих ген ОВ
3.6.1. ГЛокус 0138
3.6.1.2. Локус 0138
3.6.1.3. Локус 0138
3.6.2 Анализ распределения частот гаплотипов 013
0138175-0138143 на нормальных хромосомах и
хромосомах с мутацией с.35с!еЮ
3.6.3. Оценка «возраста» мутации с.35ёеЮ в гене Ш
3.7. РАЗРАБОТКА АВТОМАТИЗИРОВАННОГО РЕГИСТРА ДЛЯ СТАНДАРТИЗАЦИИ, СИСТЕМАТИЗАЦИИ, ОБСЛЕДОВАНИЯ И УЧЕТА БОЛЬНЫХ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ ФОРМАМИ НАРУШЕНИЯ СЛУХА
3.7.1. Разработка формализованной карты обследования больных
с нарушениями слуха наследственной этиологии

также может быть дополнительным симптомом при синдромах MELAS, MERF и РЕО, обусловленных различными дефектами мтДНК. Вариации клинической картины в пределах даже одной семьи объясняются значительным плейтропным действием некоторых митохондриальных мутаций [Fisher-Ghodsian et al., 2003].
Высокая степень генетической гетерогенности глухоты вызвана огромным разнообразием специализированных типов белков, участвующих в звуковой перцепции и необходимых для нормального функционирования органа слуха (рисунок 2) [Morton et al., 2002; Friedman et al., 2003; Eisen et al., 2007; Morton et al., 2006]. В связи с этим большое количество, экспрессирующихся в кортиевом органе генов, могут быть объединены в определенные группы, в зависимости от функции кодируемых ими белковых продуктов [Resendes et al., 2001; Friedman et al., 2003; Eisen et al., 2007].
В настоящее время точно установлено, что мутации, вызывающие нарушения функции звуковосприятия, идентифицированы в генах, кодирующих белки-коннексины - GJB2, GJB6, GJB3, GJA1, GJB1 и миозиновые белки - MYH14, MYH9, MY06, MYOIA, MY07A, MY015A. Кроме того, мутации, приводящие к потере слуха, были обнаружены и в генах других белков, широко экспрессирующихся в тканях внутреннего уха - коллагенов, актинов, текторинов и др. (рисунок 2). Кроме того, методом анализа сцепления были картированы более 114 локусов для наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости и глухоты [Van Camp et al., 2009] (таблица 2). В некоторых из этих локусов идентифицированы гены, в которых впоследствии были обнаружены мутации у пациентов с повреждением слуха. Практически на каждой хромосоме человека идентифицированы гены, белковые продукты которых участвуют в процессе звковосприятия. В данное время идентифицировано более 55 генов, мутации в которых ответственны за развитие снижения слуха у человека [Van Camp et al., 2009].