Компьютерная оценка механизмов побочного действия лекарственных веществ на сердечно-сосудистую систему

• Автор: Иванов, Сергей Михайлович
• Шифр специальности: 03.01.09
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 199 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Традиционные методы доклинической оценки побочного действия лекарств

1.2 Альтернативные методы доклинической оценки побочного действия лекарств

1.2.1 Типы побочных эффектов лекарств

1.2.2 Оценка при помощи фармакологического профилирования in vitro

1.2.3 Оценка на клеточных культурах

1.3 Механизмы побочного действия лекарств на сердечно-сосудистую систему

1.4 Компьютерная оценка механизмов побочного действия лекарств
1.4.1 Общий принцип оценки
1.4.2 Оценка побочных эффектов лекарственных соединений
1.4.3 Оценка белков-мишеней лекарственных соединений
1.4.4 Поиск корреляций «белок - побочный эффект»
1.4.5 Анализ биологических сетей
1.4.6 Анализ биологических путей и процессов
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Выборки структур лекарственных соединений с информацией о побочных эффектах
2.2 Предсказание и анализ профилей воздействия лекарственных соединений на белки человека
2.2.1 Программа PASS

2.2.2 Статистический анализ
2.3 Оценка биологических процессов
2.3.1 Оценка функционального сходства генов
2.3.2 Анализ обогащения биологических путей и процессов
2.4 Регуляторная сеть кардиомиоцита
2.5 Дихотомическое моделирование
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1 Общая схема разработанного подхода
3.2 Оценка ассоциаций «белок - побочный эффект» на основе анализа предсказанных профилей
3.3 Оценка биологических процессов
3.3.1 Инфаркт миокарда
3.3.2 Сердечная недостаточность
3.3.3 Желудочковые аритмии
3.4 Оценка ассоциаций «белок - побочный эффект» на основе моделирования поведения регуляторной сети кардиомиоцита
3.4.1 Дихотомическая модель регуляторной сети кардиомиоцита
3.4.2 Сердечная недостаточность
3.4.3 Желудочковые аритмии
3.5 Анализ идентифицированных белков-мишеней
3.6 Примеры механизмов побочного действия лекарственных веществ
3.6.1 Инфаркт миокарда
3.6.2 Сердечная недостаточность
3.6.3 Желудочковые аритмии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ
ПРИЛОЖЕНИЕ
Таблица 1. Лекарственные соединения выборок с информацией об исследуемых побочных эффектах
Таблица 2. Информация о вершинах регуляторной сети кардиомиоцита
Таблица 3. Список вершин регуляторной сети кардиомиоцита, которые соответствуют генам домашнего хозяйства
Таблица 4. Значения параметра дихотомических функций 21 вершины регуляторной сети кардиомиоцита
Таблица 5. Список публикаций с подтверждением взаимосвязей между белками-мишенями первой категории достоверности и инфарктом миокарда
Таблица 6. Список публикаций с подтверждением взаимосвязей между белками-мишенями первой категории достоверности и сердечной недостаточностью
Таблица 7. Список публикаций с подтверждением взаимосвязей между белками-мишенями первой категории достоверности и желудочковыми аритмиями

STEROID BIOSYNTHESIS
44-Dimtthyi-
cnol*sta-8-en-
•еп-Зр-о!
Cholesta-8-en-Зр-ol о-*—
15335 I

Terpenoid backbone | biosynthesis J

О Ftmesyl-PP 12 S 1
О Piesqualene-PP

©-SqMlei«
2,3-epoxw
ЛШ—>*122:3+
111413
A 4-Methyizymosteroi-Y caxboxvtafc 11111
▼ 3-keto-4-ir»thyi-9 zymosterol П 112
О 4-Methytzyrnosterol
yf Zvmosterc
•9-----------IERG 6
H1 3 1 72 h

L&thosteiol 9 "4---------[l 3
111421 б I VitomD3 7-Dgbwbocholftsbic,l t

11 31
-{ГзТт
IlMmsl
I Cholesterol, , ▼
««uo-si; 9-ЩЩку«—ЩЩ
i—1—, jt [2 3 1 261 JjChototrol
i Cholesta-7,24-dien-3p-ol
, 7-Dehydro-desmosterol
Desroosterol

—>f S teroid hormone biosynthesis) —t>^ Steroid degradation^

Calcitetrol Secalciferol
0010011/29/
(c) Kanehisa Laboratories
ll 31721 -X?LmosltMl
111413
У 4,4-Dun*tliyi-chQlesta-9 8,14,24-twnfll [» 31 TOl
15 4 99

9 Cycloartenol
I SMT1 |
▼ 24-Mcthylene-9 cycloaitanol
I SMOl I
(pCycbe ucalenol
ф (jbtusuouol [CYRlOll
958.14-Sterol
Fecosterol
~*9 .
I ERG2 I 9 Episterol
I ERQ3 I
♦ 5,7,24(23)-Eigosta-9 tnenol
I ЕЯ05 I
X 5,7,22,24(2S)-Eigosta-9 tetraenol
I ЕД04 |
9 Ergosterol
l re l
9 4a-Methyifecosterol
FhYDI [
SM02
9 Epasterol I STEI |
~ 5-Dehydroepisterol
dwfJI
^ 24-Methylene-P cholesterol
) Campesterol
[ Brassmosteroid j ^ biosynthesis J
_ 24-Ethyhdene-►Qbphenol
I SM02 !
9 S 7-AvenasteroI
Его [
9 5-Dehydroavenasterol IDWF5 I
9 Isofucosterol I DWF1 I
9 Sitosterol
IcyfWi

Stigmas terol
Phytosterol
Рисунок 1.3 - Путь синтеза стероидов из базы данных КЕОС. Названия рёбер пути представляют собой названия генов или номер фермента в соответствии с номенклатурой Международного союза биохимии и молекулярной биологии [148]. Вершины представляют собой соответствующие метаболиты.
Из общей метаболической сети также выделяют метаболические пути, связанные с синтезом или деградацией определённых метаболитов или процессом внутри клетки, например путь синтеза холестерина, метаболизм стероидов, цикл Кребса, гликолиз и др. Информация о метаболических путях может быть получена из различных коммерческих и общедоступных источников [135] (Таблица 1.3).